China aprova trastuzumab deruxtecano para tumores sólidos HER2 positivos

Um marcador do cancro abre novas possibilidades de tratamento

A Administração Nacional de Produtos Médicos da China concedeu aprovação condicional ao trastuzumab deruxtecano para adultos com determinados tumores sólidos avançados que apresentam níveis elevados da proteína HER2. A decisão, datada de 20 de outubro e anunciada pela AstraZeneca a 22 de outubro de 2026, alarga o tratamento a vários tipos de cancro, recorrendo a um marcador laboratorial para identificar os doentes elegíveis.

O medicamento pode ser utilizado isoladamente em tumores sólidos irressecáveis ou metastáticos com expressão de HER2 classificada como IHC 3+, em adultos que tenham recebido tratamento prévio ou não disponham de alternativas terapêuticas satisfatórias. Irressecável significa que o tumor não pode ser removido por cirurgia; metastático significa que o cancro se disseminou para outra parte do corpo.

Quatro ensaios de fase II sustentaram a aprovação. No estudo chinês DESTINY-PanTumor03, 29 dos 50 doentes tiveram uma resposta tumoral confirmada, uma taxa de 58%. Nos quatro estudos, as taxas de resposta nos grupos especificados com HER2 positivo variaram entre 46,9% e 58%.

A aprovação oferece outra opção terapêutica a doentes com alternativas limitadas, incluindo em cancros nos quais a terapêutica dirigida ao HER2 não fazia habitualmente parte dos cuidados padrão. A aprovação plena depende da confirmação do benefício clínico em ensaios adicionais.

Quem é elegível para a nova indicação?

HER2, abreviatura de recetor 2 do fator de crescimento epidérmico humano, é uma proteína à superfície das células que ajuda a regular o crescimento. Alguns cancros produzem quantidades invulgarmente elevadas desta proteína, criando um alvo que determinados medicamentos conseguem reconhecer.

A nova indicação exige um resultado IHC 3+. A imuno-histoquímica, ou IHC, utiliza coloração para avaliar a expressão de proteínas numa amostra tumoral. Uma classificação de 3+ identifica uma expressão forte de HER2 segundo os critérios de teste aplicáveis. A elegibilidade depende, por isso, tanto de um teste ao tumor como do estádio da doença e do historial terapêutico do doente.

O medicamento, desenvolvido pela Daiichi Sankyo e desenvolvido e comercializado em conjunto com a AstraZeneca, é vendido internacionalmente com o nome Enhertu. À data do anúncio, tinha dez indicações aprovadas na China em áreas como os cancros da mama, do aparelho digestivo, do pulmão, ginecológicos e do aparelho urinário.

A nova autorização foi descrita como a primeira aprovação da China de um conjugado anticorpo-fármaco dirigido ao HER2 em vários tipos de tumor. O seu alcance prático decorre da possibilidade de utilizar a mesma característica biológica para orientar o tratamento de cancros com origem em diferentes órgãos.

Porque estão os médicos a olhar para além do órgão de origem

Wu Xiaohua, especialista principal em tratamento abrangente do cancro ginecológico no Centro Oncológico de Xangai da Universidade Fudan e investigador principal chinês do DESTINY-PanTumor03, afirmou que o excesso de expressão de HER2 ocorre em vários cancros e está frequentemente associado a uma doença mais agressiva e a um prognóstico menos favorável. Ao descrever a abordagem anterior, afirmou:

No passado, o tratamento dirigido ao HER2 incidia sobretudo em tipos específicos de tumor.

Zhang Yanqiao, professor no Hospital Oncológico da Universidade Médica de Harbin e diretor do centro de diagnóstico e tratamento do cancro digestivo de Heilongjiang, afirmou que os doentes com tumores metastáticos HER2 positivos têm frequentemente poucas opções quando a doença progride. Isto é especialmente relevante nos cancros em que os medicamentos dirigidos ao HER2 não foram incluídos nos tratamentos padrão.

A nova abordagem acrescenta uma característica molecular comum às decisões tradicionalmente organizadas em função do local onde o cancro teve origem. Um tumor do colo do útero e um tumor da bexiga continuam a ser doenças diferentes, mas a expressão forte de HER2 pode constituir um alvo terapêutico comum.

Como o medicamento atua

O trastuzumab deruxtecano é um conjugado anticorpo-fármaco, frequentemente abreviado como ADC. Combina um anticorpo que reconhece o HER2 com um fármaco que destrói células cancerígenas, ligado por um conector químico.

O anticorpo liga-se ao HER2 numa célula cancerígena. A célula absorve o medicamento ligado, permitindo a libertação do componente farmacológico no seu interior. Esse componente bloqueia a topoisomerase I, uma enzima envolvida no processamento do ADN, e compromete a capacidade de sobrevivência e multiplicação da célula cancerígena.

Um resumo da aprovação da FDA descreve este mecanismo e o desenvolvimento inicial do medicamento para o cancro do pulmão com mutações ativadoras de HER2. Regista também a aprovação nos Estados Unidos, em abril de 2024, para tumores sólidos irressecáveis ou metastáticos IHC 3+ em doentes previamente tratados sem alternativas terapêuticas satisfatórias.

A expressão da proteína HER2 e as mutações do HER2 são resultados de testes diferentes. A IHC mede a proteína no tecido tumoral, enquanto a pesquisa de mutações procura alterações no gene que contém as instruções para produzir HER2. A nova indicação chinesa utiliza o resultado de expressão proteica IHC 3+.

Resultados dos quatro ensaios

A aprovação chinesa baseou-se nos estudos DESTINY-PanTumor02, DESTINY-Lung01, DESTINY-CRC02 e DESTINY-PanTumor03. Os dados que sustentam esta indicação provêm de estudos de braço único, nos quais os doentes receberam o tratamento sem um grupo de comparação simultâneo a receber outra terapêutica.

O DESTINY-PanTumor02 incluiu um subgrupo de 111 doentes previamente tratados cujos tumores foram classificados central ou localmente como IHC 3+. A revisão central independente confirmou respostas em 57 doentes, ou 51,4%. Quatro tiveram uma resposta completa e 53 uma resposta parcial. Uma resposta completa significa que todos os sinais detetáveis de cancro desapareceram nas avaliações utilizadas; uma resposta parcial significa que o cancro diminuiu o suficiente para cumprir os critérios de resposta do estudo.

Entre os doentes que responderam nesse grupo, a duração mediana da resposta foi de 19,4 meses. A mediana de sobrevivência sem progressão, ou seja, o tempo vivido sem agravamento do cancro ou morte, foi de 10,1 meses. A mediana de sobrevivência foi de 17,7 meses. A mediana é o ponto intermédio da distribuição estimada, não um resultado que todos os doentes alcancem.

O DESTINY-Lung01 incluiu 17 doentes com cancro do pulmão de não pequenas células IHC 3+ confirmado centralmente e previamente tratado. Nove responderam, incluindo um com resposta completa, o que corresponde a uma taxa de resposta de 52,9%. A duração mediana da resposta foi de 6,9 meses, a mediana de sobrevivência sem progressão foi de 7,5 meses e a mediana de sobrevivência foi de 12,5 meses.

O DESTINY-CRC02 incluiu 64 doentes com cancro colorretal IHC 3+ confirmado centralmente e previamente tratado. Trinta tiveram respostas parciais, uma taxa de resposta de 46,9%. A duração mediana da resposta foi de 5,5 meses, a mediana de sobrevivência sem progressão foi de sete meses e a mediana de sobrevivência foi de 15,1 meses.

O que acrescenta o estudo chinês

O DESTINY-PanTumor03 apresenta dados de 50 doentes na China com tumores sólidos IHC 3+ previamente tratados. Os cancros incluíam tumores das vias biliares, colorretais, do pulmão, do colo do útero, do endométrio, do ovário, da bexiga e da glândula parótida.

A revisão independente confirmou uma resposta completa e 28 respostas parciais, resultando numa taxa de resposta de 58%. A duração mediana da resposta foi de 15,4 meses, enquanto a mediana de sobrevivência sem progressão foi de 15,7 meses.

A mediana de sobrevivência ainda não tinha sido alcançada no momento do fecho da análise. Isto significa que os dados de acompanhamento ainda não tinham chegado ao ponto necessário para estimar esse valor intermédio.

Os resultados dos ensaios mostram por que motivo a taxa de resposta e a duração da resposta devem ser analisadas em conjunto. Nos subgrupos de cancro do pulmão e colorretal, as taxas de resposta foram de 52,9% e 46,9%, enquanto as durações medianas da resposta foram de 6,9 e 5,5 meses. No grupo mais abrangente do PanTumor02, a taxa de resposta foi de 51,4% e a duração mediana da resposta foi de 19,4 meses. Cada valor diz respeito aos doentes e aos cancros incluídos nesse estudo específico.

Os testes passam a fazer parte do acesso ao tratamento

A realização de testes ao HER2 é uma etapa prática entre uma aprovação mais abrangente e o acesso dos doentes ao tratamento. Os medicamentos dirigidos ao HER2 têm sido utilizados em cancros como os da mama e da bexiga, enquanto os testes de rotina à expressão de HER2 estão menos estabelecidos em cancros como os do pulmão e do colo do útero.

Um painel multidisciplinar de especialistas chineses abordou a variação nos testes através do seu consenso sobre testes ao HER2, publicado na Cancer Innovation a 21 de abril de 2026. O consenso abrange estratégias de diagnóstico, métodos de teste e aplicações clínicas em vários tipos de tumor.

O painel identificou a falta de orientações normalizadas para a realização de testes em diferentes cancros como uma fonte de variação na prática clínica. Pretende-se que um quadro comum aumente a consistência das avaliações e da seleção de doentes para tratamento dirigido ao HER2.

Lu Wenbin, vice-presidente e responsável pelo desenvolvimento na Daiichi Sankyo China, afirmou que a empresa trabalharia com especialistas clínicos para alargar os testes ao HER2 e os cuidados normalizados a mais cancros. Para os doentes, isso torna o resultado anatomopatológico uma parte central da discussão sobre o tratamento, sobretudo em serviços oncológicos onde os testes à expressão de HER2 não são habituais.

A toxicidade pulmonar e os efeitos no sangue exigem atenção

Uma análise de segurança conjunta abrangeu 4146 doentes com diferentes tipos de cancro que receberam pelo menos uma dose de trastuzumab deruxtecano, na dose de 5,4 miligramas por quilograma. A neutropenia grave ou clinicamente séria, uma diminuição dos glóbulos brancos que ajudam a combater infeções, ocorreu em 18,7% dos doentes.

Outras reações de grau 3 ou 4 incluíram anemia em 8,2% dos doentes, fadiga em 7,4%, diminuição dos glóbulos brancos em 6,6% e diminuição das plaquetas em 5,4%. As plaquetas ajudam na coagulação do sangue. Estes efeitos tornam a monitorização sanguínea uma parte importante do tratamento.

A doença pulmonar intersticial, ou DPI, é outro risco importante. Envolve inflamação ou lesões no tecido pulmonar. Na análise conjunta, a DPI levou à interrupção definitiva do tratamento em 7,6% dos doentes. Ocorreram reações adversas fatais em 0,9%, incluindo DPI fatal em 0,7%.

O resumo da FDA descreve de que forma a segurança pulmonar influenciou a escolha da dose no ensaio anterior DESTINY-Lung02, relativo ao cancro do pulmão com mutação de HER2. A DPI ou pneumonite ocorreu em 6% dos doentes que receberam 5,4 miligramas por quilograma, contra 14% dos que receberam 6,4 miligramas por quilograma, uma diferença de oito pontos percentuais.

A FDA selecionou a dose mais baixa para essa indicação de cancro do pulmão porque o estudo mostrou uma atividade semelhante com menor toxicidade. A informação do medicamento aprovada nos Estados Unidos inclui um aviso destacado sobre DPI e pneumonite. A população do ensaio e a população da análise conjunta de segurança são diferentes; por isso, os médicos utilizam a informação de prescrição pertinente tendo também em conta as circunstâncias de cada doente.

Aprovação condicional e próximas evidências

A autorização chinesa é condicional, e a aprovação plena depende da confirmação do benefício clínico em ensaios adicionais. O próximo passo regulamentar depende, por conseguinte, de dados adicionais. O anúncio não indicou uma data para os resultados confirmatórios nem para a aprovação plena.

Os marcos regulamentares e de testagem estendem-se por vários anos:

• 20 de dezembro de 2019: A FDA aprovou pela primeira vez o trastuzumab deruxtecano para uma indicação de cancro da mama HER2 positivo.
• 15 de janeiro de 2021: A FDA aprovou uma indicação para o cancro gástrico ou da junção gastroesofágica HER2 positivo.
• 11 de agosto de 2022: A FDA concedeu aprovação acelerada para o cancro do pulmão de não pequenas células avançado, previamente tratado, com mutações ativadoras de HER2.
• Abril de 2024: A FDA aprovou o tratamento para tumores sólidos elegíveis IHC 3+.
• 21 de abril de 2026: Foi publicado o consenso multidisciplinar chinês sobre testes ao HER2.
• 20 de outubro de 2026: A entidade reguladora chinesa aprovou a nova indicação; a AstraZeneca anunciou a decisão a 22 de outubro.

A avaliação anterior da FDA para o cancro do pulmão mostra como os dados de acompanhamento se integram neste processo. No DESTINY-Lung02, o grupo principal de eficácia, com 52 doentes a receber 5,4 miligramas por quilograma, apresentou uma taxa de resposta confirmada de 58% e uma duração mediana da resposta de 8,7 meses. A FDA exigiu mais dados clínicos no âmbito do processo de aprovação acelerada.

Para a nova indicação chinesa, a mudança imediata é a disponibilização de uma opção terapêutica definida pela expressão forte de HER2 em vários cancros. A sua utilização dependerá da fiabilidade dos testes, da avaliação clínica, da monitorização de efeitos adversos graves e da recolha contínua de evidência.

Pontos principais

• A China concedeu aprovação condicional ao trastuzumab deruxtecano para adultos elegíveis com tumores sólidos irressecáveis ou metastáticos IHC 3+.
• A indicação abrange doentes que receberam tratamento prévio ou não dispõem de alternativas terapêuticas satisfatórias.
• Quatro ensaios de fase II sustentaram a decisão; 29 dos 50 doentes responderam no estudo chinês DESTINY-PanTumor03.
• Os testes à expressão de HER2 são essenciais para identificar doentes elegíveis nos diferentes tipos de cancro.
• Os riscos graves incluem inflamação pulmonar e diminuição das contagens de células sanguíneas; os dados de segurança conjunta incluíram casos fatais de DPI.
• A aprovação plena depende da confirmação do benefício clínico em ensaios adicionais.