Painel japonês apoia aprovação plena do tratamento Stemirac para lesões da medula espinal

Decisão de 15 de outubro faz avançar tratamento aprovado pela primeira vez em 2018

Em 15 de outubro, um painel consultivo do Ministério da Saúde do Japão recomendou a autorização de comercialização plena do Stemirac, tratamento da Nipro para lesões da medula espinal. O produto entrou em uso clínico ao abrigo de uma aprovação condicional válida por sete anos. O painel aceitou novos dados sobre a eficácia e outros aspetos do tratamento, abrindo caminho a uma decisão formal do ministro da Saúde.

O Stemirac utiliza células recolhidas da medula óssea do próprio doente, cultivadas fora do organismo e posteriormente administradas por perfusão intravenosa. O tratamento foi desenvolvido pela Nipro em colaboração com investigadores da Universidade Médica de Sapporo, incluindo o professor Osamu Honmou. Destina-se a melhorar os sintomas neurológicos e a função física após uma lesão traumática da medula espinal.

O painel descreveu o Stemirac como o primeiro produto de medicina regenerativa no Japão a avançar de uma aprovação condicional com prazo limitado para uma aprovação plena. Para os doentes, a importância imediata é a perspetiva de o tratamento deixar de estar sujeito ao seu enquadramento regulamentar temporário. O Stemirac já estava disponível ao abrigo desse enquadramento e era comparticipado pelo seguro de saúde japonês.

A recomendação de 15 de outubro é uma etapa consultiva, devendo a autorização ministerial ser emitida posteriormente. Os detalhes do anúncio não especificaram o ano da reunião, a data da decisão ministerial final nem os resultados numéricos da avaliação mais recente. Ainda assim, o historial regulamentar e os resultados dos estudos publicados ajudam a explicar a importância da decisão: inicialmente, o Japão permitiu o acesso ao tratamento, exigindo à Nipro que reunisse provas mais sólidas durante o seu uso clínico.

O que o Japão exigiu antes de conceder acesso antecipado

O relatório de deliberação de 2018 do Ministério da Saúde, Trabalho e Segurança Social regista uma decisão de um comité, tomada em 21 de novembro de 2018, que recomendou uma aprovação condicional por sete anos. A Agência de Produtos Farmacêuticos e Dispositivos Médicos, ou PMDA, concluiu que se esperava que o Stemirac proporcionasse algum benefício e que a sua segurança era aceitável tendo em conta esse benefício previsto.

A PMDA exigiu também uma avaliação adicional, devido à escassez de provas clínicas. O enquadramento da aprovação, aplicado ao abrigo do artigo 23.º-26.º da lei japonesa que regula os produtos farmacêuticos e os dispositivos médicos, permitiu iniciar o tratamento enquanto o fabricante recolhia dados para um pedido de aprovação posterior.

Esse acesso foi acompanhado por duas condições fundamentais. O tratamento tinha de ser realizado por um especialista experiente em lesões da medula espinal, num estabelecimento capaz de responder a emergências, e todos os doentes tratados tinham de ser incluídos na avaliação exigida antes de um novo pedido.

As principais etapas mostram como o tratamento passou do pedido inicial à recomendação mais recente do painel:

• 29 de junho de 2018: a Nipro apresentou o pedido inicial de autorização de comercialização.
• 21 de novembro de 2018: o comité ministerial recomendou uma aprovação condicional com um prazo de sete anos.
• 28 de dezembro de 2018: foi concedida a autorização de comercialização condicional.
• 20 de fevereiro de 2019: um projeto de orientação ministerial definiu os critérios de seleção dos doentes e os requisitos relativos ao tratamento e aos estabelecimentos.
• 20 de janeiro de 2020: uma petição dirigida ao ministro da Saúde pediu a retirada da aprovação e o regresso aos ensaios clínicos.
• 15 de outubro: o painel ministerial recomendou a aprovação plena, devendo a autorização ministerial ser emitida posteriormente.

Como são utilizadas as células da medula óssea do doente

O Stemirac contém células estaminais mesenquimais, frequentemente designadas pela sigla MSC. Estas células podem libertar substâncias que influenciam a inflamação e apoiam outras células. O termo autólogo, utilizado na descrição do produto, significa que as células provêm da mesma pessoa que recebe o tratamento.

O processo de fabrico da Nipro começa com a recolha de líquido da medula óssea e de sangue periférico. As células são depois cultivadas e multiplicadas fora do organismo. O método inicialmente aprovado especificava uma dose intravenosa de 50 a 200 milhões de células, sujeita a uma dose máxima calculada com base no peso corporal.

A ação proposta envolve vários processos. As células podem concentrar-se junto do tecido medular lesionado e libertar substâncias que ajudam a proteger os nervos e a regular a inflamação. A orientação do Ministério da Saúde refere também que as células poderão contribuir para o desenvolvimento de células do sistema nervoso. Em conjunto, estas ações destinam-se a limitar a progressão das lesões e a favorecer a recuperação.

As experiências em animais analisadas pela PMDA ajudaram a explicar como as células administradas numa veia poderiam chegar à medula espinal. Numa experiência com ratos, foram observadas células marcadas na lesão e em seu redor uma semana após a perfusão. Outra experiência detetou cerca de 5,5% das MSC administradas nos ratos no local da lesão. A PMDA aceitou a explicação do fabricante sobre a circulação das células no organismo, embora tenha assinalado que não era claro o mecanismo preciso que as atraía para a lesão.

O que aconteceu com os 13 doentes do estudo inicial

O projeto de orientação ministerial sobre a utilização ideal, apresentado em 20 de fevereiro de 2019, descreve o estudo de fase II que sustentou a aprovação inicial. O estudo envolveu 13 adultos num centro médico, com uma idade mediana de 54 anos e idades entre os 21 e os 66 anos. Todos tinham lesões traumáticas da medula espinal cervical, a secção situada no pescoço.

Inicialmente, 17 pessoas foram inscritas e 13 cumpriram os requisitos posteriores e receberam tratamento. O estudo era aberto, ou seja, os doentes e os profissionais de saúde sabiam qual o tratamento administrado. Também não tinha um grupo de controlo que recebesse apenas os cuidados habituais.

O principal indicador era uma melhoria de pelo menos um grau na Escala de Incapacidade da Associação Americana de Lesões Medulares, ou AIS, cerca de 220 dias após a lesão, em comparação com a avaliação imediatamente anterior ao tratamento. Doze dos 13 doentes melhoraram pelo menos um grau, o equivalente a 92,3%.

Os grupos iniciais eram pequenos: seis doentes tinham grau A na AIS, dois tinham grau B e cinco tinham grau C. Cinco dos seis doentes que começaram no grau A melhoraram pelo menos um grau, tal como os dois doentes que começaram no grau B e os cinco que começaram no grau C. Três dos 13 doentes, ou 23,1%, melhoraram pelo menos dois graus.

A PMDA considerou esses resultados suficientemente promissores para justificar o acesso condicional. A análise identificou também a recuperação natural e a reabilitação como fatores que poderiam contribuir para a melhoria e pediu uma comparação com doentes a receber o tratamento habitual.

Porque uma melhoria no grau da lesão pode ter significados diferentes

Os graus da AIS descrevem a quantidade de movimento e de sensibilidade preservada após uma lesão da medula espinal. O grau A é a categoria mais grave, sem preservação de função motora ou sensorial nos segmentos sagrados inferiores. No grau B, a sensibilidade mantém-se, mas não há função motora suficiente para classificar a lesão como incompleta do ponto de vista motor. Os graus C e D correspondem a níveis crescentes de função motora preservada, enquanto o grau E indica resultados normais na escala.

Assim, uma mudança do grau A para o grau B pode representar a recuperação da sensibilidade. Uma mudança do grau A para o grau C inclui recuperação da função motora. A PMDA teve esta diferença em conta ao definir a avaliação posterior: para os doentes que começavam no grau A, pretendia que o principal resultado fosse uma melhoria de pelo menos dois graus.

A autonomia nas atividades do dia a dia foi avaliada separadamente através da Medida de Independência da Medula Espinal, conhecida como SCIM-III. Esta escala atribui até 100 pontos em áreas como os cuidados pessoais, a respiração, a gestão da bexiga e do intestino e a mobilidade. Estas atividades têm uma relação direta com o nível de assistência de que uma pessoa necessita.

O ensaio inicial registou um aumento médio de 27,2 pontos na SCIM-III nos 13 doentes. Os resultados variaram muito consoante a gravidade inicial: o aumento médio foi de 3,3 pontos nos doentes de grau A, 9,5 nos de grau B e 62,8 nos de grau C. A PMDA registou melhorias nesta medida em 12 doentes; um doente que começou no grau A não melhorou nem na AIS nem na SCIM-III.

A diferença entre as duas medidas influenciou o acompanhamento regulamentar. A PMDA pediu avaliações neurológicas e medidas da função diária, para que a melhoria numa escala de lesões pudesse ser analisada em conjunto com as alterações na autonomia prática.

Como foi concebida a comparação posterior

A explicação da Nipro sobre a aprovação condicional descreve um estudo comparativo entre pessoas que receberam Stemirac e pessoas elegíveis que não o receberam. O fabricante apresenta o estudo como o meio de verificar a eficácia e a segurança antes de pedir a aprovação plena. A página descreve a fase de aprovação condicional e não anuncia a decisão de 15 de outubro.

Os principais resultados dizem respeito a doentes dos 20 aos 70 anos com lesões traumáticas da medula espinal cervical. Para os que começaram no grau A da AIS, o estudo mede a proporção que melhora pelo menos dois graus. Para os doentes que começaram nos graus B ou C, mede a proporção que melhora pelo menos um grau.

A comparação parte de uma avaliação realizada seis a oito semanas após a lesão e termina numa avaliação por volta do 180.º dia, com uma margem de 30 dias para mais ou para menos. Isto difere da principal avaliação do ensaio inicial, realizada por volta do 220.º dia. O estudo posterior tem, assim, um ponto de partida, um período de acompanhamento e grupos de gravidade próprios.

A PMDA afirmou inicialmente que seria preferível uma comparação aleatorizada, em que a atribuição aos grupos de tratamento é feita ao acaso. A aleatorização ajuda a criar grupos com características iniciais semelhantes. Depois de o Stemirac ficar disponível, a agência aceitou como alternativa prática uma comparação prospetiva com doentes elegíveis não tratados, exigindo que se procurasse tornar os grupos comparáveis e que as avaliações fossem objetivas.

Porque a aprovação foi alvo de críticas

Uma petição de janeiro de 2020, dirigida ao então ministro da Saúde, Katsunobu Kato, pediu a revogação da aprovação condicional do Stemirac e o regresso do produto aos ensaios clínicos. A petição argumentava que os 13 doentes e a ausência de um grupo de controlo deixavam demasiadas dúvidas sobre o contributo do tratamento, da recuperação natural e da reabilitação.

A petição contestou também a ideia de que uma recuperação significativa fosse improvável entre doentes classificados no grau A da AIS. Citou estudos que documentavam melhorias com os cuidados habituais e pediu regras mais rigorosas para o sistema de aprovação condicional, incluindo maior transparência e limitações à prorrogação dos prazos.

O cirurgião ortopédico Hiroshi Kawaguchi voltou a abordar a questão numa análise publicada em janeiro de 2026, disponibilizada em linha a 7 de janeiro. Discutiu a conceção dos ensaios, a avaliação dos resultados e os riscos do tratamento comercial financiado pelo sistema público de saúde antes de se acumularem provas suficientemente sólidas.

O artigo de Kawaguchi reflete um debate persistente sobre a rapidez com que os doentes devem ter acesso ao tratamento e sobre o grau de rigor necessário para medir os seus benefícios. A decisão inicial da PMDA procurou permitir o acesso antecipado com acompanhamento obrigatório; os críticos defenderam provas comparativas mais sólidas antes da utilização comercial. A recomendação de 15 de outubro torna os resultados desse acompanhamento fundamentais para compreender a evolução regulamentar do tratamento.

A quem se destinava o tratamento

A indicação originalmente aprovada abrangia lesões traumáticas da medula espinal em doentes classificados nos graus A, B ou C da AIS. A PMDA limitou a indicação a lesões traumáticas porque o ensaio envolveu essa população. O estudo inicial também não incluiu doentes que começassem no grau D da AIS.

O projeto de orientação de 2019 recomendava que a utilização se concentrasse inicialmente nos doentes de grau A da AIS, devido à capacidade de produção limitada e à avaliação do benefício nesse grupo. O calendário de recolha previa a aspiração de medula óssea até 31 dias após a lesão, tendo em conta o estado do doente, seguida de uma perfusão assim que o fabrico estivesse concluído.

Para as famílias, estes requisitos implicam coordenar precocemente, após a lesão, a avaliação, a recolha, o fabrico e a transferência entre hospitais. No ensaio inicial, as perfusões foram realizadas entre 43 e 54 dias após a lesão. O percurso de tratamento incluía também reabilitação e a organização dos cuidados continuados após a transferência.

A necessidade no Japão é significativa. A análise da PMDA de 2018 referia pelo menos 100 000 pessoas a viver com lesões da medula espinal e cerca de 5 000 novos doentes por ano; estimativas posteriores associadas às notícias sobre a aprovação apontaram para cerca de 6 000 lesões anuais e mais de 200 000 pessoas a viver com sequelas duradouras. Os critérios de elegibilidade e o calendário de recolha precoce determinam que doentes podem iniciar o percurso de tratamento.

O que implica a monitorização da segurança

O estudo inicial não registou mortes nem outros acontecimentos adversos graves. Dois doentes desenvolveram anemia atribuída à recolha de sangue e um sentiu dor no local da punção da medula óssea. A PMDA classificou esses acontecimentos como não graves e exigiu a recolha continuada de informação de segurança.

O projeto de orientação do Ministério da Saúde previa a recolha de cerca de 50 mililitros de líquido da medula óssea e de um total de 960 mililitros de sangue periférico durante a preparação do fabrico. Alertava que a recolha poderia ser particularmente exigente para crianças, pessoas com baixo peso corporal e doentes que já tivessem anemia. O ensaio inicial envolveu adultos.

Os hospitais tinham de dispor de instalações adequadas para a recolha, capacidade de cuidados intensivos, estruturas de reabilitação e meios para responder rapidamente a complicações. A orientação recomendava a monitorização da respiração e dos sinais vitais durante e após a perfusão, uma vez que os produtos celulares administrados por via intravenosa podem acarretar riscos como coágulos sanguíneos e obstrução dos vasos sanguíneos nos pulmões. Abordava também o risco de reações alérgicas e infeções.

A progressão do Stemirac para a aprovação plena representa um avanço no processo regulamentar estabelecido em 2018. Para os doentes e os profissionais de saúde, continuam a ser prioritários a avaliação por especialistas, uma explicação clara dos benefícios e riscos previstos, a coordenação da reabilitação e a atenção continuada aos resultados funcionais.

Pontos-chave

• Um painel do Ministério da Saúde do Japão recomendou a aprovação plena do Stemirac em 15 de outubro, devendo a autorização ministerial ser emitida posteriormente.
• A Nipro e a Universidade Médica de Sapporo desenvolveram o tratamento com células da medula óssea do próprio doente.
• Em dezembro de 2018, o Japão concedeu uma aprovação condicional por sete anos, com acompanhamento obrigatório.
• No estudo inicial, 12 dos 13 adultos melhoraram pelo menos um grau na AIS e três melhoraram pelo menos dois graus.
• A avaliação posterior comparou doentes tratados com doentes elegíveis não tratados e utilizou resultados diferentes consoante a gravidade da lesão.
• A indicação inicial abrangia lesões traumáticas da medula espinal classificadas nos graus A, B ou C da AIS, com tratamento em estabelecimentos especializados e devidamente equipados.