Estudo japonês sobre demência encontra associações distintas entre APOE ε4 e fatores de risco modificáveis

Menor probabilidade de demência associada a menos fatores de risco, mesmo com uma cópia de APOE ε4

Um estudo com 9.605 adultos japoneses com 65 ou mais anos concluiu que um perfil de risco mais favorável em termos de saúde e estilo de vida estava associado a menor probabilidade de demência entre pessoas portadoras de uma cópia de APOE ε4, um importante fator genético de risco para a doença de Alzheimer. Observou-se a mesma associação em pessoas sem cópias de ε4, mas não entre os 87 participantes portadores de duas.

As diferenças foram substanciais. Em comparação com pessoas do mesmo grupo genético que tinham pontuações de risco mais elevadas, as que tinham pontuações mais baixas apresentavam menos 65% de probabilidades ajustadas de ter demência entre as pessoas sem ε4 e menos 40% entre as que tinham uma cópia. Estas diferenças dizem respeito às probabilidades, não provam que mudar hábitos reduza nesses valores o risco futuro de demência de uma pessoa.

Nas pessoas com duas cópias de ε4, a prevalência de demência foi semelhante nas duas categorias de risco: 17,4% no grupo com pontuação mais baixa e 16,7% no grupo com pontuação mais elevada. Este resultado exige cautela, porque o subgrupo genético era pequeno e as suas estimativas estatísticas eram imprecisas.

O comunicado de investigação da Universidade de Kyushu, datado de 5 de junho de 2026, apresenta os resultados como prova de que a gestão de fatores modificáveis pode ajudar pessoas com alguma predisposição hereditária. O próprio estudo, porém, analisou a demência e os fatores de risco num único momento. Não testou um programa de prevenção nem estabeleceu que um perfil favorável tenha causado melhores resultados.

O que a comparação genética mostrou realmente

O APOE é um gene envolvido no metabolismo dos lípidos. A sua variante ε4 está associada à doença de Alzheimer, mas ser portador não equivale a ter um diagnóstico de demência. Normalmente, as pessoas herdam uma cópia do APOE de cada progenitor. Uma pessoa com uma cópia de ε4 é descrita como heterozigótica; uma pessoa com duas é homozigótica.

O estudo incluiu 7.904 pessoas sem ε4, 1.614 com uma cópia e 87 com duas. O último grupo representava cerca de 0,9% dos participantes, valor calculado a partir de 87 em 9.605. É importante distinguir estes grupos, porque juntar todas as pessoas com ε4 numa única categoria ocultaria os diferentes padrões observados.

No estudo publicado, as probabilidades ajustadas de demência eram 2,30 vezes superiores às das pessoas sem ε4 nos participantes com uma cópia, e 11,04 vezes superiores nos que tinham duas. Os intervalos de confiança de 95% correspondentes eram de 1,76 a 2,97 e de 5,33 a 21,68. Estes intervalos indicam a incerteza associada a cada estimativa, muito maior no grupo mais pequeno.

Registaram-se 337 casos de demência entre os participantes sem ε4, 107 entre os que tinham uma cópia e 15 entre os que tinham duas. Calculadas a partir destes números, as proporções não ajustadas foram de cerca de 4,3%, 6,6% e 17,2%, respetivamente. Estas proporções observadas e as razões de probabilidades ajustadas descrevem aspetos diferentes dos resultados e não devem ser consideradas equivalentes.

Sete fatores compuseram a pontuação de risco

Os investigadores utilizaram uma pontuação ponderada, desenvolvida para avaliar o risco de demência em adultos japoneses. Incluía escolaridade, hipertensão, diabetes, baixo peso corporal, historial de acidente vascular cerebral, tabagismo atual e inatividade física. Uma pontuação de zero a dois pontos era classificada como baixa; três ou mais pontos, como elevada.

O sistema de pontuação atribuía pesos diferentes, em vez de simplesmente contar o número de fatores de cada pessoa:

• Nove ou menos anos de escolaridade formal: um ponto.
• Hipertensão: um ponto.
• Diabetes: dois pontos.
• Índice de massa corporal inferior a 18,5: um ponto.
• Historial de acidente vascular cerebral: dois pontos.
• Tabagismo atual: um ponto.
• Sedentarismo: dois pontos.

Esta estrutura significa, por exemplo, que a combinação de diabetes com hipertensão atingiria a categoria de pontuação elevada. A hipertensão, por si só, não. Assim, a pontuação mede uma combinação específica e ponderada de fatores, não uma avaliação geral do estado de saúde de alguém.

Também é necessário fazer uma ressalva quanto ao termo modificável. O tabagismo, a atividade física e a gestão de problemas de saúde podem, potencialmente, mudar, mas os anos de escolaridade formal e um historial de acidente vascular cerebral não podem simplesmente ser revertidos numa fase mais avançada da vida. A análise não identificou qual mudança individual traria o maior benefício nem demonstrou que reduzir a pontuação numérica de uma pessoa preveniria a demência.

A associação foi mais fraca com uma cópia de ε4

Entre as pessoas sem ε4, a prevalência não ajustada de demência foi de 2,7% no grupo com pontuação mais baixa e de 9,6% no grupo com pontuação mais elevada. Entre as pessoas com uma cópia, os valores correspondentes foram 5,1% e 12,3%. Ambas as comparações apontaram na mesma direção, embora a dimensão da diferença tenha variado após o ajustamento estatístico.

Após ajustamento para a idade, o sexo e o local da investigação, a razão de probabilidades que compara pontuações mais baixas com mais elevadas foi de 0,35 entre as pessoas sem ε4, com um intervalo de confiança de 95% de 0,28 a 0,45. Entre as que tinham uma cópia, foi de 0,60, com um intervalo de 0,38 a 0,97. Uma razão de probabilidades inferior a um indica probabilidades mais baixas no grupo comparado.

Os investigadores também concluíram que as probabilidades ajustadas de demência entre pessoas com uma cópia de ε4 e uma pontuação mais baixa eram comparáveis às das pessoas sem ε4 e com uma pontuação mais elevada. Esta comparação sustenta uma mensagem central do estudo: tanto a predisposição genética como os perfis de risco clínico são importantes. Não demonstra que hábitos favoráveis eliminem o risco hereditário.

Um teste estatístico para avaliar se a associação diferia consoante o número de cópias de ε4 produziu um valor de p de 0,03. Este resultado sustenta a existência de uma diferença entre grupos genéticos segundo o modelo dos investigadores, mas não explica a sua causa nem como responderia a um tratamento.

Porque é que o resultado relativo a duas cópias não permite tirar conclusões sobre a prevenção

Nos participantes com duas cópias de ε4, a razão de probabilidades ajustada que comparava pontuações mais baixas com mais elevadas foi de 1,34. O intervalo de confiança de 95% ia de 0,30 a 7,69, abrangendo possibilidades que variam entre probabilidades substancialmente mais baixas e substancialmente mais elevadas. Por conseguinte, o estudo não encontrou uma associação clara neste grupo; não provou que os fatores modificáveis não tenham qualquer efeito.

Apenas 18 pessoas com duas cópias tinham uma pontuação mais elevada, em comparação com 69 com uma pontuação mais baixa. Com 15 casos de demência em todo o subgrupo genético, havia pouca informação para estimar as diferenças entre essas categorias. Isto é particularmente relevante para interpretar as percentagens de prevalência aparentemente semelhantes.

Entre os participantes que já tinham demência, a idade mediana de início relatada foi de 82,0 anos para os que não tinham ε4, 79,7 para os que tinham uma cópia e 71,1 para os que tinham duas. As idades de início foram indicadas pelos participantes ou informadores e, quando possível, confirmadas com base em informação clínica. Descrevem os casos existentes, não a idade de início esperada para todas as pessoas com determinado genótipo.

Os autores apelam à realização de estudos que acompanhem as pessoas ao longo do tempo e de ensaios de prevenção separados por genótipo, incluindo investigação sobre o momento das intervenções em pessoas com duas cópias. A análise atual não permite determinar se as mudanças mais precoces na vida produziriam resultados diferentes.

As imagens cerebrais apoiaram parte do padrão

Estavam disponíveis dados de ressonância magnética de 8.793 participantes. Nas pessoas sem ε4 e nas que tinham uma cópia, pontuações de risco mais baixas estavam associadas a maiores volumes do hipocampo e de substância cinzenta, e a volumes menores de lesões da substância branca. O hipocampo está envolvido na memória, enquanto a substância cinzenta contém muitos dos corpos celulares dos neurónios do cérebro.

As lesões da substância branca são anomalias visíveis nas imagens, em tecido que transporta ligações entre regiões do cérebro. Os investigadores ajustaram os volumes cerebrais à dimensão estimada da cabeça e tiveram em conta a idade, o sexo e o local da investigação nas comparações. Não encontraram diferenças claras no volume da amígdala entre os grupos de pontuação.

Entre os participantes com duas cópias de ε4, não foi encontrada qualquer diferença estatisticamente significativa entre pontuações mais baixas e mais elevadas em nenhum dos volumes cerebrais medidos. No entanto, os testes formais não revelaram uma interação significativa entre o genótipo e a categoria de pontuação nestas medidas imagiológicas. Por isso, os resultados das imagens não devem ser apresentados como confirmação estatística independente de todos os aspetos da interação com a demência.

Em participantes de diferentes idades, as associações entre uma idade mais avançada e menores volumes do hipocampo, da amígdala e da substância cinzenta eram mais fortes no grupo com duas cópias. Tratava-se de comparações entre pessoas avaliadas no início do estudo, não de exames repetidos que documentassem as alterações cerebrais de cada pessoa ao longo do tempo.

Os marcadores sanguíneos revelaram um padrão mais seletivo

A análise ao sangue envolveu 1.502 participantes de Hisayama, na prefeitura de Fukuoka, e não as oito comunidades abrangidas pelo estudo. As amostras foram recolhidas em 2017 e 2018, conservadas congeladas e analisadas em 2023. Esta distinção separa a data da recolha de sangue da análise laboratorial posterior.

Os investigadores mediram a razão entre duas proteínas beta-amiloides, Aβ42 e Aβ40; a tau fosforilada na posição 181, designada p-tau181; e a cadeia leve de neurofilamentos, ou NfL. As medições de amiloide e tau fornecem informação relacionada com a biologia da doença de Alzheimer, enquanto a NfL é um marcador associado a lesões nas células nervosas.

À medida que aumentava o número de cópias de ε4, a razão de amiloide diminuía e os níveis de p-tau181 aumentavam, em ambas as categorias de pontuação de risco. No entanto, dentro de cada grupo genético, nenhum destes marcadores diferia significativamente entre as categorias de pontuação mais baixa e mais elevada.

A NfL revelou um padrão diferente. Os níveis eram mais elevados no grupo com pontuação de risco mais elevada entre as pessoas sem ε4 e as que tinham uma cópia, mas não entre as que tinham duas. Em conjunto, os resultados sugerem que as associações da pontuação com a demência e a estrutura cerebral não se refletiram em todas as medições biológicas. Não estabelecem um mecanismo nem provam que a gestão dos componentes da pontuação altere os processos relacionados com a amiloide ou a tau.

Oito comunidades utilizaram um processo de avaliação comum

A análise teve origem na colaboração Japan Prospective Studies Collaboration for Aging and Dementia, conhecida como JPSC-AD. As avaliações iniciais decorreram entre 2016 e 2018 em Hirosaki, Yahaba, Nakajima, em Nanao, no bairro de Arakawa, em Tóquio, Ama, Nakayama, em Iyo, Hisayama e Arao. Dos 11.408 participantes com 65 ou mais anos, 9.605 foram incluídos na análise da demência após as exclusões.

A avaliação da demência seguiu um processo padronizado nos vários locais. Primeiro, profissionais com formação específica realizaram rastreios cognitivos. Os participantes com suspeita de demência foram depois avaliados por psiquiatras ou neurologistas. Especialistas de instituições participantes diferentes daquela que fizera o diagnóstico inicial analisaram os diagnósticos de forma independente.

A colaboração incluiu Toshiharu Ninomiya, professor da Universidade de Kyushu, o investigador Masaya Kumamoto e Yukihide Momozawa, vice-diretor do centro RIKEN, bem como investigadores de outras instituições participantes. O comunicado de investigação da Universidade de Tohoku identifica Yasuyuki Taki, professor do seu Instituto de Desenvolvimento, Envelhecimento e Cancro, como investigador participante.

As universidades referem o apoio do programa de investigação sobre demência da Agência Japonesa para a Investigação e Desenvolvimento Médico e uma relação de investigação colaborativa com a Suntory Holdings. O JPSC-AD continua a acompanhar a demência, as doenças cardiovasculares e os óbitos, mas este artigo apresenta uma análise inicial, não os resultados desse acompanhamento em curso.

As datas de publicação diferem e continua a ser necessária evidência causal

Os registos oficiais indicam diferentes datas de publicação para o mesmo artigo, publicado na revista Alzheimer's & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring, volume 18, número 2, como artigo e70371, com o DOI 10.1002/dad2.70371. A cronologia distingue a recolha e a análise dos dados da publicação:

• 2016 a 2018: avaliações iniciais nas oito comunidades.
• 2017 a 2018: recolha das amostras de sangue de Hisayama utilizadas na análise dos biomarcadores.
• 2023: análise laboratorial das amostras de sangue congeladas.
• 1 de abril de 2026: data de publicação indicada no registo de publicação da Universidade de Kyushu.
• 21 de maio de 2026: data apresentada no registo da revista alojado no PubMed Central, que também indica a aceitação em 26 de abril.
• 22 de maio de 2026: data de publicação indicada pelas universidades de Kyushu e Tohoku.
• 5 de junho de 2026: comunicados das universidades sobre os resultados.

Os registos não explicam estas discrepâncias. Identificam o mesmo artigo, mas a data de 1 de abril é anterior à data de aceitação indicada no artigo.

Ninomiya, professor do Departamento de Epidemiologia e Saúde Pública da Universidade de Kyushu, apresentou uma interpretação cautelosa. A sua declaração, traduzida do japonês, dizia:

Mesmo sendo portadores do genótipo APOE ε4, os portadores heterozigóticos poderão conseguir reduzir o risco de demência revendo o seu estilo de vida.

A palavra "poderão" é essencial. Como os fatores de saúde e a demência foram avaliados em simultâneo, a análise não permite estabelecer qual surgiu primeiro. A própria demência pode, por exemplo, afetar a atividade física e o peso corporal. Os resultados justificam mais investigação sobre a prevenção por genótipo, não uma promessa de proteção nem a conclusão de que as pessoas com duas cópias não podem beneficiar. Não foi anunciada qualquer data para um ensaio de prevenção ou para a divulgação dos próximos resultados do acompanhamento.

Principais pontos

• A análise incluiu 9.605 adultos japoneses com 65 ou mais anos, provenientes de oito comunidades.
• Pontuações de risco mais baixas estavam associadas a menores probabilidades de demência entre as pessoas com zero ou uma cópia de APOE ε4.
• As pessoas com duas cópias tinham probabilidades ajustadas de demência 11,04 vezes superiores às das pessoas sem ε4.
• O subgrupo com duas cópias era composto por apenas 87 pessoas, tornando incertas as comparações dentro do grupo.
• As imagens cerebrais apoiaram associações com uma estrutura mais favorável nos grupos com zero e uma cópia; os resultados dos marcadores sanguíneos foram variáveis.
• O estudo avaliou casos de demência existentes e não pode provar que a alteração dos fatores de risco previna doenças futuras.