Quatro doentes não apresentam tumores relacionados com o enxerto até quatro anos após terapia com iPSC para lesões da medula espinal

Quatro doentes, dois a quatro anos de monitorização da segurança

Quatro homens com lesões cervicais graves da medula espinal não apresentaram formação de tumores nem acontecimentos adversos atribuídos às células progenitoras neurais transplantadas durante dois a quatro anos de acompanhamento, num estudo clínico realizado no Japão. Cada doente recebeu 2 milhões de células produzidas a partir de células estaminais pluripotentes induzidas, ou iPSC, injectadas na zona da medula espinal lesionada. Mais tarde, dois passaram da categoria mais grave de lesão medular para categorias que indicam alguma recuperação do movimento abaixo da lesão.

Os resultados, publicados a 21 de Julho de 2026 no estudo da Nature Medicine, constituem evidência de que o procedimento pode ser realizado com um perfil de segurança aceitável num pequeno grupo cuidadosamente seleccionado. Não demonstram que as células tenham causado as melhorias. O ensaio contou com quatro participantes, não teve um grupo de comparação distribuído aleatoriamente e não demonstrou directamente que as células transplantadas sobreviveram ou se tornaram parte funcional da medula espinal.

O Keio University Hospital e o Murayama Medical Center realizaram a investigação em doentes tratados durante o período subagudo, nas semanas imediatamente posteriores à lesão. O estudo foi o primeiro transplante clínico de células estaminais/progenitoras neurais derivadas de iPSC numa medula espinal humana lesionada. O seu principal objectivo era avaliar a segurança, sendo a recuperação neurológica avaliada como resultado exploratório.

Esta distinção é importante: evitar o crescimento celular anormal é um passo necessário para um potencial tratamento, mas demonstrar que um transplante restaura a função exige mais estudos. Os resultados justificam a continuação da avaliação clínica, mas não permitem concluir que existe uma terapia eficaz pronta para utilização clínica de rotina.

Quem recebeu o transplante?

Sete pessoas foram avaliadas entre Dezembro de 2021 e Novembro de 2023, e quatro cumpriram os critérios para o transplante. Eram todos homens, com idades entre os 26 e os 66 anos, e lesões nos níveis cervicais C4 a C6. Todos tinham grau A na Escala de Incapacidade da American Spinal Injury Association, conhecida como AIS A, confirmado novamente no dia do transplante.

AIS A significa que os testes não detectam qualquer função sensorial ou motora nos segmentos sagrados inferiores usados para classificar uma lesão da medula espinal. Descreve uma lesão clinicamente completa, não necessariamente uma medula espinal fisicamente seccionada. O protocolo registado excluía lesões com secção completa ou vários locais lesionados.

O protocolo permitia uma gama mais ampla de lesões, desde C3/C4 no pescoço até T10 na região torácica, e admitia homens e mulheres com 18 ou mais anos. Os participantes efectivos representavam, portanto, um grupo mais restrito do que o previsto nos critérios de elegibilidade. Os resultados destes quatro homens não permitem estabelecer a segurança ou os benefícios em todos os tipos de lesão da medula espinal.

Os doentes também tinham de apresentar estabilidade neurológica e condições para serem submetidos a cirurgia, imunossupressão e avaliações repetidas. Infecções activas, disfunção orgânica grave e problemas respiratórios graves estavam entre os motivos de exclusão. Após a estabilização da coluna vertebral em hospitais de cuidados agudos, os candidatos foram transferidos para o Keio University Hospital para avaliação.

Preparação e administração das células

As células estaminais pluripotentes induzidas são células adultas reprogramadas para um estado a partir do qual podem produzir muitos tipos de células. O transplante utilizou células progenitoras neurais, cuja capacidade de se desenvolverem em células nervosas e células de suporte, chamadas células gliais, é mais limitada. A abordagem proposta consiste em introduzir células que possam ajudar a reparar o tecido neural danificado, em vez de transplantar iPSC indiferenciadas.

A linha celular inicial, YZWJs513, teve origem em sangue do cordão umbilical doado por uma pessoa saudável e foi criada pelo Center for iPS Cell Research and Application da Universidade de Quioto em condições de boas práticas de fabrico. O Osaka National Hospital produziu as células progenitoras neurais, que cumpriram normas de qualidade predefinidas antes da utilização.

O produto foi congelado para armazenamento e transporte até Keio. Quatro dias antes do transplante, as células foram descongeladas e cultivadas. Foram também tratadas durante 24 horas com um inibidor da gama-secretase para suprimir a sinalização Notch, uma via envolvida na regulação do desenvolvimento celular. O líquido de cultura e o inibidor foram removidos antes de as células serem suspensas em líquido cefalorraquidiano artificial.

Cada participante recebeu uma injecção de 2 milhões de células no centro da lesão medular. A reabilitação habitual prosseguiu ao abrigo do sistema nacional de seguro de saúde do Japão. Como o transplante foi realizado em simultâneo com a reabilitação e a recuperação natural, não é possível atribuir apenas às células as alterações funcionais posteriores.

Resultados da monitorização da segurança

Os quatro participantes completaram o estudo inicial de 52 semanas. Os investigadores registaram 84 acontecimentos adversos, contando separadamente as ocorrências repetidas. Este número é um contexto importante para o principal resultado: o estudo não concluiu que não houve problemas médicos. Constatou, sim, que não houve acontecimentos adversos atribuídos às células transplantadas.

Um acontecimento cumpriu a definição de acontecimento adverso grave: uma medição transitória de potássio no sangue de 6 miliequivalentes por litro. O participante não apresentou sintomas, o valor normalizou espontaneamente e os investigadores consideraram que era mais provavelmente um artefacto da colheita de sangue do que uma verdadeira anomalia clínica.

Dois acontecimentos moderados foram atribuídos à operação: aumento das secreções das vias respiratórias superiores e fuga de líquido cefalorraquidiano. Outros 22 acontecimentos ligeiros ou moderados foram considerados relacionados com o tacrolímus, o medicamento utilizado para suprimir as respostas imunitárias contra as células do dador. Foram registados níveis baixos de magnésio e infecções urinárias nos quatro participantes. As infecções urinárias são comuns após uma lesão da medula espinal, mas não foi possível excluir uma contribuição do tacrolímus.

O tacrolímus foi iniciado no dia anterior ao transplante, continuou durante seis meses e foi suspenso até ao nono mês. Os resultados abrangem, por isso, tanto o período de imunossupressão como um período mais longo após a sua conclusão, durante o qual poderiam ter surgido problemas tardios.

Exames de imagem sem sinais de crescimento anormal

Uma das principais preocupações com as terapias derivadas de células estaminais pluripotentes é a possibilidade de células indesejadas se multiplicarem de forma anormal ou formarem tumores. Os investigadores recorreram a exames repetidos de ressonância magnética, ou RM, e a uma tomografia por emissão de positrões (PET) de corpo inteiro na semana 24 para procurar alterações suspeitas. A PET mede a captação de um marcador radioactivo e pode ajudar a identificar áreas com actividade metabólica invulgar.

Durante o primeiro ano, nem a RM nem a PET revelaram indícios de proliferação celular anormal na medula espinal. Os exames posteriores também não mostraram sinais de tumores ou de outras anomalias atribuídas ao enxerto. Alguns doentes desenvolveram alterações compatíveis com mielomalácia crónica, isto é, tecido da medula espinal danificado ou amolecido, que os investigadores consideraram compatíveis com a evolução natural da lesão original.

O acompanhamento durou quatro anos para o primeiro doente, três anos para o segundo, dois anos e meio para o terceiro e dois anos para o quarto. Não foram identificados acontecimentos adversos graves tardios nem deterioração neurológica progressiva. Estas observações sustentam a segurança ao longo dos períodos estudados, mas quatro doentes são insuficientes para excluir complicações pouco frequentes.

O que mudou na mobilidade e na autonomia quotidiana?

Os quatro doentes registaram melhorias nas avaliações da função motora e da autonomia durante o período inicial do estudo. A pontuação motora das Normas Internacionais para a Classificação Neurológica da Lesão da Medula Espinal, que varia entre 0 e 100, mede a função muscular. A melhoria mediana entre o início do estudo e a avaliação comunicada na semana 52 foi de 13 pontos, com ganhos individuais entre 10 e 40 pontos.

As pontuações motoras aumentaram mais rapidamente nas primeiras 12 semanas após o transplante, seguindo-se ganhos mais lentos na maioria dos participantes ao longo do primeiro ano. Também houve melhorias nos testes sensoriais de toque ligeiro e picada. Estas medições descrevem a recuperação observada, mas não explicam a sua causa.

Dois participantes mudaram de categoria AIS: um passou de A para C e outro de A para D. Ambas as categorias indicam uma lesão motora incompleta, com movimento voluntário abaixo do nível da lesão. O grau D exige que uma maior proporção dos músculos avaliados abaixo desse nível tenha força suficiente para vencer a gravidade. Uma melhoria na classificação AIS, por si só, não demonstra uma capacidade específica, como caminhar sem ajuda.

As pontuações na Medida de Independência da Medula Espinal III, que avalia as actividades quotidianas, também aumentaram em todos os participantes. Depois do primeiro ano, a função motora e as categorias AIS mantiveram-se praticamente estáveis. Pequenas descidas posteriores nas pontuações de independência de dois participantes deveram-se a alterações na gestão da bexiga escolhidas por conveniência, e não a deterioração neurológica.

Comparação da recuperação com o grupo do registo

Para contextualizar as alterações, os investigadores utilizaram a base de dados Japan Single Center Study for Spinal Cord Injury, do Spinal Injuries Center, em Fukuoka. Entre 986 doentes hospitalizados de 2013 a 2024, identificaram 52 que cumpriam os critérios de elegibilidade do ensaio. Tratou-se de uma comparação histórica, não de um grupo de controlo recrutado em simultâneo com os receptores do transplante.

Na análise do registo que incluiu os doentes com medições disponíveis em cada avaliação, os ganhos medianos na pontuação motora foram de 5 pontos na semana 24 e de 7 pontos na semana 52. No grupo do transplante, os ganhos correspondentes foram de 7 e 13 pontos. Na semana 52, a melhoria mediana do grupo do transplante foi, portanto, 6 pontos superior ao valor do registo.

A ausência de medições de acompanhamento alterou as estimativas do registo. Numa análise que manteve o último resultado registado de cada doente, os ganhos medianos foram de 4 pontos em ambas as avaliações. Este método mantém os doentes sem medições posteriores, mas pressupõe que o estado observado na última medição se manteve inalterado.

Dois dos quatro receptores do transplante, ou 50%, chegaram a AIS C ou superior. No registo, esse resultado verificou-se em 3 dos 25 doentes com avaliações disponíveis na semana 52, ou 12%, e em 8 dos 52 doentes, ou 15,4%, na análise que manteve o último resultado registado. As diferenças são encorajadoras, mas cada receptor do transplante representa 25 pontos percentuais. O número reduzido de participantes, os dados em falta no registo e as diferenças na selecção dos doentes impedem uma conclusão fiável de que o transplante superou os cuidados habituais.

O que continua por demonstrar

O estudo foi aberto, ou seja, os doentes e os profissionais clínicos sabiam que o tratamento tinha sido administrado, e todos os participantes o receberam. Sem distribuição aleatória por um grupo de comparação contemporâneo, não é possível separar com segurança os efeitos do transplante da recuperação espontânea, da reabilitação ou de outros aspectos dos cuidados. Os autores afirmam explicitamente que as melhorias não podem ser atribuídas ao transplante.

Os investigadores também não conseguiram demonstrar directamente a sobrevivência do enxerto, a sua diferenciação em vários tipos de células neurais ou a formação de ligações funcionais com os circuitos nervosos existentes dos doentes. A estabilidade nos exames de imagem e a ausência de deterioração após a suspensão do tacrolímus são compatíveis com a persistência do enxerto, mas não provam que as células tenham sobrevivido ou contribuído para a recuperação.

Os testes imunitários não revelaram uma relação clara entre a compatibilidade do dador e os resultados neurológicos. Dois doentes partilhavam variantes do dador em todos os seis locais principais do antigénio leucocitário humano analisados, enquanto os outros dois tinham uma compatibilidade muito limitada. Não foram identificados sinais de rejeição, mas quatro observações não permitem determinar o grau de compatibilidade de que os futuros receptores necessitarão.

A dor e a rigidez muscular também foram monitorizadas. Todos os participantes referiram alguma dor, mas nenhum desenvolveu dor persistente classificada com 5 ou mais na escala numérica utilizada, e os sintomas foram controláveis com medicação oral. Três apresentavam espasticidade ligeira no tornozelo na semana 52, sem espasticidade mais grave nem necessidade de tratamento invasivo. As avaliações posteriores não revelaram um aumento consistente da dor neuropática.

Calendário da publicação e próximos passos

O trabalho foi liderado por Hideyuki Okano, director e professor do Keio University Regenerative Medicine Research Center, e por Masaya Nakamura, professor e director do Departamento de Cirurgia Ortopédica da Universidade Keio. O comunicado de 27 de Julho da Keio reúne os resultados clínicos iniciais e as observações de segurança posteriores, e apoia o desenvolvimento continuado desta abordagem.

O registo do ensaio UMIN, com o identificador UMIN000035074, especificava que o transplante deveria ocorrer entre 14 e 28 dias após a lesão, que os acontecimentos adversos até um ano seriam o resultado primário e que a eficácia seria um resultado secundário. O registo indica que o recrutamento foi concluído. As datas administrativas e o estado da publicação devem ser distinguidos do artigo publicado posteriormente:

• 1 de Dezembro de 2020: informação sobre o estudo divulgada publicamente no registo.
• De Dezembro de 2021 a Novembro de 2023: foram avaliados sete candidatos e recrutados quatro participantes.
• 30 de Novembro de 2024: data da última avaliação de acompanhamento indicada no registo.
• 18 de Setembro de 2025: data de conclusão da análise indicada no registo.
• 21 de Julho de 2026: resultados combinados publicados em linha na Nature Medicine.
• 27 de Julho de 2026: a Keio publicou o seu comunicado sobre os resultados.

A versão do registo, modificada pela última vez em Outubro de 2025, continua a indicar que os resultados não foram publicados e não contém resultados do estudo. Por conseguinte, não reflecte a publicação de Julho de 2026 nem a duração total do acompanhamento comunicada no artigo. O artigo também indica os registos UMIN000050104 e jRCTa031190228.

Estes documentos não anunciam qualquer data para um novo ensaio, uma decisão regulamentar ou a disponibilização clínica de rotina. O próximo desafio científico é avaliar os benefícios de forma mais fiável num maior número de doentes, continuando a monitorizar problemas de segurança tardios e procurando formas de determinar se o enxerto sobrevive e funciona.

Principais pontos

• Quatro homens com lesões cervicais completas da medula espinal receberam, cada um, 2 milhões de células progenitoras neurais derivadas de iPSC.
• Não foram identificados tumores nem acontecimentos adversos atribuídos às células transplantadas durante dois a quatro anos de acompanhamento.
• O estudo registou 84 acontecimentos adversos, incluindo problemas associados à cirurgia e à imunossupressão.
• A melhoria mediana da pontuação motora chegou aos 13 pontos na semana 52, e dois doentes passaram de AIS A para C ou D.
• Os valores de recuperação superaram as comparações históricas com o registo, mas o estudo não permite demonstrar que os ganhos foram causados pelo transplante.
• A sobrevivência e a função do enxerto não foram demonstradas directamente, sendo necessários mais estudos clínicos.