Gémeos sul-coreanos com AME revelam o custo da ausência de rastreio neonatal

Dois bebés, um teste em falta

Um rapaz identificado como B recebeu terapia de substituição génica para a atrofia muscular espinal aos 68 dias de vida. A irmã gémea, C, recebeu-a aos 76 dias. As duas crianças melhoraram após o tratamento no Hospital da Universidade Nacional de Kyungpook, mas a sua experiência expõe uma lacuna na Coreia do Sul: está disponível um medicamento que funciona melhor antes do aparecimento dos sintomas, mas não existe rastreio neonatal de rotina para a doença.

A mãe, identificada como A, tinha feito exames exaustivos antes do nascimento dos filhos, após um percurso difícil de fertilização in vitro. No entanto, nenhum desses exames detetou a atrofia muscular espinal, ou AME. Quando B tinha cerca de um mês, o choro tornou-se mais fraco e a respiração pareceu invulgar. As idas a um serviço de urgência local e a um neurologista acabaram por levar a família ao hospital universitário.

Lee Yun-jeong, pediatra no hospital, diagnosticou a B AME de tipo 1, uma forma grave que geralmente se manifesta antes dos seis meses de idade. O exame da irmã levou depois a outro diagnóstico, apesar de a família pensar que ela era saudável.

Os investigadores sul-coreanos já documentaram a frequência genética da AME, e grupos de doentes e sociedades médicas apelaram formalmente ao rastreio. A Bélgica oferece um exemplo prático de como os testes regionais podem evoluir para uma cobertura nacional. Em conjunto, estes desenvolvimentos mostram o que a Coreia precisaria de fazer para ligar o seu sistema de tratamento ao diagnóstico logo após o nascimento: testes dirigidos, laboratórios capazes de fornecer resultados rapidamente e uma via direta para cuidados especializados.

Porque é que algumas semanas são importantes

A AME danifica os neurónios motores, as células nervosas que transmitem instruções da medula espinal aos músculos. Sem proteína de sobrevivência do neurónio motor em quantidade suficiente, essas células deterioram-se, enfraquecendo os músculos usados para o movimento e a respiração. O tratamento procura preservar a sua função antes que ocorram mais danos.

Segundo Lee, o tipo 1 representa cerca de 60% dos novos diagnósticos de AME. Sem tratamento, a maioria das crianças com esta forma morre antes dos dois anos ou precisa de suporte respiratório. Lee referiu um intervalo médio de 3,6 meses entre os primeiros sintomas e o diagnóstico definitivo.

Lee descreveu a urgência que enfrenta quando uma criança com AME de tipo 1 chega à sua consulta:

todos os dias são uma emergência.

O Zolgensma, cuja designação genérica é onasemnogene abeparvovec, fornece uma cópia funcional do SMN1, o gene que normalmente contém as instruções para produzir a proteína. Um tratamento mais precoce dá aos médicos melhores hipóteses de proteger a função motora enquanto ainda restam mais células nervosas.

Lee afirmou que os danos podem começar antes de o bebé parecer doente. Um programa de rastreio neonatal procuraria a causa genética antes de as famílias ou os médicos terem de reconhecer a fraqueza. Isso muda o ponto de partida dos cuidados: em vez de reagir à doença, identifica-se um bebé que precisa de avaliação urgente.

A experiência dos gémeos

C chegou aos exames através do diagnóstico do irmão, num processo conhecido como rastreio em cascata familiar. Lee reparou que não tinha reflexos osteotendinosos profundos, as respostas musculares automáticas que os médicos verificam durante uma observação clínica. Pediu exames através do programa de apoio ao diagnóstico de doenças raras do Hospital da Universidade Nacional de Pusan. O resultado chegou quatro dias depois.

Lee descreveu C como estando já numa fase subclínica: as alterações da doença estavam presentes, embora ainda não tivessem surgido sintomas evidentes. No espaço de uma semana após o diagnóstico, o tónus muscular tinha diminuído ligeiramente.

A experiência da família seguiu uma sequência breve, mas decisiva:

• Com cerca de um mês, B começou a chorar mais baixo e a respirar de forma invulgar.
• Depois do diagnóstico de B, Lee examinou C e pediu testes genéticos devido à ausência de reflexos.
• Quatro dias após o pedido, o teste de C confirmou a AME.
• B recebeu Zolgensma aos 68 dias de vida, seguindo-se C aos 76 dias.
• Um mês após o tratamento, a pontuação de B na avaliação da função motora subiu de 17 para 35.

Os médicos avaliaram as crianças com o Teste Infantil de Doenças Neuromusculares do Hospital Pediátrico de Filadélfia, ou CHOP-INTEND. Este mede o movimento e a força numa escala com um máximo de 64 pontos. B começou com 17; C começou com 28 e melhorou para 44 após o tratamento. Os ganhos foram de 18 e 16 pontos, respetivamente, embora C tenha iniciado o tratamento com maior função motora.

Para Lee, o diagnóstico da irmã ilustra por que razão esperar por fraqueza visível pode significar perder tempo precioso. C recebeu cuidados porque o irmão estava doente e o exame revelou um sinal de alerta. O rastreio de rotina criaria uma via para testar bebés sem irmãos afetados.

O que procuraria um teste genético dirigido

O rastreio da AME procura geralmente a ausência de uma secção chamada exão 7 no SMN1. Os exões são segmentos de um gene usados para produzir as instruções necessárias à criação de proteínas. Um teste dirigido verifica uma alteração genética específica; por isso, a existência de resultados de outros testes genéticos no processo clínico da família não significa que a AME tenha sido investigada.

O serviço de informação sul-coreano sobre AME Together in SMA, gerido pela Biogen, indica nas suas orientações para o diagnóstico da AME que o rastreio neonatal na Coreia não inclui esta doença. Descreve testes genéticos moleculares a partir de uma amostra de sangue para identificar alterações no SMN1 e avaliar o número de cópias do SMN2.

O SMN2 é um gene muito semelhante que produz uma quantidade menor de proteína funcional de sobrevivência do neurónio motor. Um maior número de cópias pode compensar parcialmente o SMN1 defeituoso, o que ajuda a explicar as diferenças de gravidade entre doentes. Os médicos interpretam o resultado em conjunto com o exame da criança e outros dados clínicos.

Segundo as orientações, os resultados dos testes de deleção dos genes SMN demoram geralmente três a quatro semanas, dependendo da instituição. C recebeu o resultado em quatro dias através de um programa de apoio ao diagnóstico. Num sistema nacional de rastreio, seriam importantes tanto a rapidez dos laboratórios como o acesso a uma consulta urgente com um especialista.

A diminuição do tónus muscular, por vezes descrita como flacidez, pode ser um sinal precoce. Várias doenças genéticas podem causá-la, pelo que é importante ter acesso rápido aos testes adequados quando um bebé apresenta fraqueza.

Investigação sul-coreana quantifica a necessidade de rastreio

Um estudo publicado nos Annals of Laboratory Medicine analisou 1581 amostras anónimas de sangue do cordão umbilical de recém-nascidos sul-coreanos. O seu estudo sobre a frequência de portadores na Coreia identificou 29 portadores de AME, ou 1,83%, aproximadamente um em cada 55 recém-nascidos. Nenhuma amostra apresentava deleção das duas cópias do SMN1.

A AME é geralmente herdada segundo um padrão autossómico recessivo. Em geral, um portador tem uma cópia funcional do SMN1 e outra alterada, sem ter a doença. Quando ambos os progenitores são portadores, cada gravidez tem normalmente uma probabilidade em quatro de a criança herdar uma cópia alterada de cada progenitor.

Os investigadores calcularam uma incidência estimada de AME causada pela deleção do SMN1 de um caso por cada 11 815 nascimentos. Com base nos 357 771 nascimentos registados na Coreia em 2017, estimaram cerca de 30 bebés afetados por ano. A estimativa atual de Lee para o planeamento é de cerca de 25 novos doentes com AME por ano.

Aplicando a incidência estimada pelo estudo aos 250 000 recém-nascidos que Lee propõe considerar no planeamento da capacidade de rastreio, o resultado é de cerca de 21 bebés por ano com AME causada pela deleção do SMN1. O cálculo é 250 000 dividido por 11 815. Permite enquadrar, na mesma perspetiva, a dimensão dos testes e o número previsto de crianças afetadas.

O estudo também identificou limitações do método laboratorial utilizado, a amplificação de sondas dependente de ligação múltipla, ou MLPA, que conta cópias de genes. O método pode não detetar determinadas alterações genéticas pequenas nem portadores com duas cópias do SMN1 num cromossoma e nenhuma no outro. Os autores afirmaram, por isso, que a frequência de portadores poderá estar subestimada. O planeamento de um serviço de rastreio exigiria uma via definida para investigação adicional quando os sintomas ou os antecedentes familiares o justificassem.

O diagnóstico pode demorar anos noutras formas de AME

Investigadores do Hospital Gangnam Severance estudaram outra vertente do problema do diagnóstico: pessoas com AME dos tipos II e III, cujos sintomas geralmente começam mais tarde do que os do tipo 1. O seu estudo sobre o percurso até ao diagnóstico, publicado no Yonsei Medical Journal, analisou 38 doentes com base em registos de janeiro de 2000 a setembro de 2023.

O intervalo mediano entre o aparecimento dos sintomas e o diagnóstico foi de 19,6 anos. Foi de 21 anos entre os 29 doentes com tipo III e de três anos entre os nove com tipo II. O estudo foi realizado num único serviço de neurologia, dedicado sobretudo a adultos, incluindo pessoas com sintomas tardios ou atípicos.

Cerca de dois terços receberam inicialmente outro diagnóstico. Os doentes com tipo III eram muitas vezes considerados como tendo distrofia muscular, enquanto o atraso no desenvolvimento era um diagnóstico inicial frequente no tipo II. Antes da confirmação da AME, 92% fizeram eletromiografia de agulha, que regista a atividade elétrica dos músculos; 58% fizeram uma biópsia muscular; e 53% foram submetidos a testes genéticos para distrofia muscular.

Todos os 38 acabaram por apresentar deleções dos exões 7 e 8 do SMN1. Os autores apontaram o acesso mais alargado aos testes do SMN1 e o aumento do interesse após a introdução do nusinersen na Coreia, em 2019, como fatores que levaram ao diagnóstico de mais doentes com sintomas invulgares ou tardios. Os resultados acrescentam outra tarefa ao rastreio neonatal: melhorar o reconhecimento da doença e o acesso a testes dirigidos para quem já vive com fraqueza sem explicação.

A Bélgica mostra como o rastreio regional pode ser alargado

Liesbeth De Waele, neurologista pediátrica dos Hospitais Universitários de Lovaina, na Bélgica, descreveu uma abordagem faseada semelhante à proposta de Lee para a Coreia. A Bélgica do Sul introduziu o rastreio neonatal da AME em 2019, e a cobertura foi alargada a todo o país em dezembro de 2022.

De Waele afirmou que a Bélgica teve em conta os critérios de rastreio da Organização Mundial da Saúde, conhecidos como critérios de Wilson-Jungner. Estes colocam questões práticas: se a doença é grave, se pode ser detetada, se existem tratamentos e cuidados eficazes e se os benefícios justificam os recursos necessários. A Bélgica também avaliou a aceitação pública e o valor do tratamento antes do aparecimento dos sintomas.

Uma comparação entre o sul e o norte da Bélgica, apresentada na World Muscle Society, revelou melhores resultados motores entre as crianças tratadas antes do aparecimento dos sintomas, segundo De Waele. Referiu também benefícios em termos de qualidade de vida e nas avaliações económicas. As diferentes datas de início nas duas regiões permitiram aos investigadores comparar os cuidados no mesmo país à medida que o rastreio era alargado.

A Bélgica também teve de criar capacidade laboratorial. De Waele apontou a infraestrutura e o equipamento para testes genéticos como desafios práticos. Muitos dos testes neonatais estabelecidos medem hormonas, enzimas ou outras substâncias; a AME exige análise genética e profissionais e equipamento capazes de a realizar.

A recomendação de De Waele para a Coreia foi estudar programas anteriores e organizar os procedimentos a seguir imediatamente ao diagnóstico. Um resultado positivo no rastreio deve desencadear confirmação e decisões de tratamento sem atrasos evitáveis.

Já existe uma proposta de política para a Coreia

A Associação Coreana de Doenças Raras anunciou, a 22 de julho de 2024, um livro branco sobre o rastreio da AME, elaborado com a Sociedade Coreana de Neurologia Pediátrica e a Sociedade Coreana de Rastreio Neonatal. O documento recomendou a introdução do rastreio neonatal para permitir o diagnóstico e tratamento precoces de uma doença irreversível.

Lee propõe programas-piloto em várias regiões e instituições médicas para estabelecer os recursos necessários ao rastreio de cerca de 250 000 recém-nascidos por ano. O trabalho também poderia orientar alterações legislativas e regulamentares. Não foi anunciada qualquer data para a implementação nacional.

Daegu e a província de Gyeongsang do Norte são a base que Lee propõe para uma rede regional de diagnóstico, investigação e cuidados da AME. O Hospital da Universidade Nacional de Kyungpook já funciona como centro regional de doenças raras e de doenças neuromusculares.

Lee pretende criar um sistema de referenciação que encaminhe diretamente para especialistas os bebés identificados através do rastreio, apoiado por formação para obstetras, ginecologistas e pessoal administrativo. Atualmente, as famílias visitam muitas vezes vários hospitais locais antes de chegarem à sua equipa. Uma rede regional procuraria substituir essa procura por uma sequência clara de testes, confirmação e cuidados.

A cobertura do tratamento também exige apoio duradouro

O Zolgensma passou a ser comparticipado na Coreia em agosto de 2022. Ao abrigo do acordo que associa as condições de pagamento aos resultados do tratamento, a resposta tem de ser avaliada e comunicada de seis em seis meses durante cinco anos. Lee, que acompanha cinco doentes tratados com o medicamento, afirmou que este trabalho exige especialistas, coordenadores e pessoal administrativo, e que representa uma pressão particular para os hospitais fora da região da capital.

Lee defendeu a criação de um registo nacional que reúna o acompanhamento de várias doenças raras e tratamentos:

«Em vez de manter um sistema de acompanhamento a longo prazo separado para cada doença rara e cada tratamento, precisamos de um sistema nacional com um registo integrado que avalie automaticamente a evolução clínica dos doentes e os efeitos dos tratamentos», afirmou.

Segundo Lee, algumas crianças tratadas precocemente, incluindo doentes com três cópias do SMN2, podem desenvolver-se quase normalmente. Os resultados também dependem da gravidade da doença, do número de cópias do gene e do momento do tratamento. Alguns doentes continuam a precisar de cuidados musculoesqueléticos e de outro apoio à medida que crescem.

A melhoria dos gémeos torna palpáveis os benefícios do tratamento. As diferenças entre as pontuações iniciais também mostram por que razão Lee quer que o diagnóstico se aproxime do momento do nascimento. Para as famílias, um sistema eficaz reuniria rastreio, confirmação rápida, acesso ao tratamento e cuidados continuados, reduzindo o tempo gasto à procura de respostas enquanto os músculos da criança enfraquecem.

Pontos principais

• A Coreia não inclui a AME no rastreio neonatal de rotina, embora existam tratamentos.
• Os gémeos B e C receberam Zolgensma aos 68 e 76 dias de vida e ambos ganharam função motora após o tratamento.
• Um estudo sul-coreano identificou 29 portadores em 1581 amostras de recém-nascidos, aproximadamente um em cada 55.
• Um livro branco de julho de 2024 recomendou o rastreio neonatal da AME; Lee propõe projetos-piloto regionais e referenciação direta para especialistas.
• A Bélgica alargou o rastreio regional da AME a todo o país em dezembro de 2022.
• Lee defende também um registo nacional integrado para reduzir o encargo de acompanhar os resultados dos tratamentos.