Investigadores de Nagoya identificam nova via para eliminar proteína associada à ELA

Uma via de eliminação de proteínas abre novas possibilidades de investigação

Investigadores da Universidade de Nagoya e de instituições parceiras identificaram uma via que ajuda as células a degradar a TDP-43, uma proteína que se acumula de forma anormal em muitas pessoas com esclerose lateral amiotrófica, ou ELA. A descoberta aponta para uma possível forma de abordar um dos processos associados à morte das células nervosas que controlam os movimentos.

O estudo, intitulado TBK1 eliminates aggregation-prone monomeric TDP-43 through an IFNβ-immunoproteasome pathway in ALS models, foi publicado em acesso aberto na revista EMBO Reports, a 5 de outubro de 2026, com o DOI 10.1038/s44319-026-00953-8. Entre os autores estão Shohei Sakai, Kotaro Oiwa, Yohei Iguchi, Seiji Watanabe, Masahisa Katsuno e Koji Yamanaka.

A via envolve uma proteína chamada TBK1, um mensageiro imunitário chamado interferão beta, ou IFNβ, e uma maquinaria celular conhecida como imunoproteassoma. Os investigadores descobriram que a interação com a TDP-43 ativa a TBK1. A TBK1 ativada atua então através do IFNβ para induzir o imunoproteassoma, que degrada e remove a TDP-43.

A equipa sugere que este sistema de eliminação poderá funcionar mal nas pessoas com ELA, permitindo a acumulação da proteína. Compreender em que ponto esse processo falha poderá ajudar os investigadores a identificar formas de apoiar a capacidade natural das células para eliminar material nocivo.

Um estudo distinto da Universidade de Nagoya, publicado a 10 de janeiro de 2024, identificou outra via que envolve uma enzima chamada IKKβ. Esse trabalho mostrou como a enzima poderia promover a degradação da TDP-43 anormal no citoplasma da célula, sem afetar a TDP-43 normal no núcleo.

As duas descobertas dão aos investigadores diferentes vias para explorar em torno do mesmo problema: como remover a TDP-43 nociva preservando a função normal da proteína. A descoberta relativa à TBK1 diz respeito a uma via de sinalização imunitária que ativa a maquinaria de eliminação de proteínas. O estudo sobre a IKKβ descreve uma modificação química que ajuda a encaminhar a TDP-43 para degradação.

Para os doentes e as suas famílias, a importância imediata está numa nova linha de investigação. Ainda não foi determinado se alguma destas vias poderá dar origem a um tratamento seguro que abrande a ELA nas pessoas, nem quando poderão começar ensaios clínicos em humanos.

Porque é importante a TDP-43 na ELA

A ELA é uma doença progressiva em que morrem os neurónios motores, as células nervosas que enviam instruções aos músculos. À medida que essas instruções desaparecem, os músculos enfraquecem e atrofiam. Os movimentos tornam-se mais difíceis e, com o tempo, a doença pode afetar os músculos necessários para engolir e respirar.

A TDP-43 desempenha normalmente a sua função sobretudo no núcleo, o compartimento que contém o material genético da célula. Ajuda a gerir o ARN, as moléculas envolvidas no transporte e processamento das instruções genéticas. Por isso, as células precisam de dispor de uma quantidade funcional desta proteína.

Na ELA, a TDP-43 pode sair do núcleo e acumular-se no citoplasma, a parte da célula que o rodeia. Aí, pode formar agregados, ou aglomerados. Estes depósitos anormais são considerados um dos principais fatores que contribuem para os danos nos neurónios motores.

O comunicado de investigação da Universidade de Nagoya de 2024 indica que a ELA esporádica representa mais de 90% dos casos. Esporádica significa que a doença ocorre sem um padrão familiar hereditário aparente. A universidade afirma que a causa desta forma continua por esclarecer e que os tratamentos não conseguem travar suficientemente a sua progressão.

O desafio terapêutico é, portanto, mais específico do que simplesmente reduzir a quantidade de TDP-43 em todo o lado. Os investigadores querem limitar a acumulação nociva e, ao mesmo tempo, proteger a proteína normal de que as células dependem.

Como a TBK1 ativa o processo de eliminação

A TBK1 atua perto do início da via agora descrita. Os investigadores descobriram que fica ativa quando interage com a TDP-43, ligando a presença da proteína a uma resposta que pode ajudar a removê-la.

A TBK1 ativada atua através do IFNβ, uma citocina. As citocinas são proteínas mensageiras que permitem às células comunicar e coordenar respostas. Nesta via, o IFNβ ajuda a induzir o imunoproteassoma.

Um proteassoma é uma maquinaria molecular que decompõe proteínas em fragmentos mais pequenos. As células utilizam estas estruturas para eliminar proteínas de que já não precisam ou que ficaram danificadas. O imunoproteassoma é uma forma especializada associada às respostas imunitárias.

A sequência descrita pelos investigadores liga estas funções: a TDP-43 interage com a TBK1, a TBK1 é ativada, o IFNβ transmite o sinal e o imunoproteassoma ajuda a degradar a TDP-43. Assim, uma proteína associada a uma acumulação nociva também pode participar na ativação de uma via que a elimina.

O estudo acompanhou esta sinalização através da TBK1, STING, IRF3, IFNβ e JAK/STAT até ao imunoproteassoma. Esta via elimina a TDP-43 monomérica propensa à agregação, ou seja, constituída por moléculas individuais da proteína, de forma independente da autofagia, outro processo de eliminação celular. «Identificamos aqui um eixo TBK1-IFNβ-imunoproteassoma como uma nova via proteostática, independente da autofagia, que regula a eliminação da TDP-43», escreveram os autores.

O trabalho incluiu experiências em células neuronais e em neurónios motores inferiores humanos derivados de células estaminais pluripotentes induzidas, bem como a análise de neurónios motores da medula espinal de pessoas com ELA e experiências em ratinhos modelo de ELA SOD1G93A com uma cópia do gene Tbk1 eliminada. O IFNβ reduziu a TDP-43 monomérica nos neurónios motores derivados de células estaminais. Nos tecidos dos doentes, a expressão do recetor do IFNβ estava reduzida nos neurónios motores da medula espinal com patologia da TDP-43. Nos ratinhos, a eliminação de uma cópia do gene Tbk1 prejudicou a indução do imunoproteassoma e aumentou a acumulação de proteínas marcadas com ubiquitina na medula espinal.

Os investigadores propõem que o funcionamento insuficiente deste sistema possa contribuir para a acumulação anormal de TDP-43 na ELA. Isso dá às futuras investigações um foco concreto: analisar que parte da cadeia falha e se é possível restaurar a sua atividade.

O que revelou o estudo anterior sobre a IKKβ

O professor Masahisa Katsuno e o docente Yohei Iguchi, da Faculdade de Medicina da Universidade de Nagoya, lideraram o trabalho separado sobre a IKKβ, tendo Iguchi como primeiro autor. Os resultados foram publicados no Journal of Cell Biology a 10 de janeiro de 2024.

O comunicado de investigação sobre a IKKβ da universidade descreve uma enzima que promove seletivamente a degradação da TDP-43 no citoplasma. O artigo intitula-se IκB kinase phosphorylates cytoplasmic TDP-43 and promotes its proteasome degradation e tem o DOI 10.1083/jcb.202302048.

A IKKβ é uma cinase, um tipo de enzima que liga grupos fosfato às proteínas. Este processo, chamado fosforilação, pode alterar o comportamento de uma proteína, o local para onde se desloca ou a forma como é processada por outras estruturas celulares.

A equipa descobriu que a IKKβ modifica a TDP-43, em particular na Ser92. Esta designação identifica uma serina, um dos aminoácidos que constituem a proteína, na posição 92. A modificação neste local promoveu a degradação da proteína através do proteassoma.

A localização dessa modificação é importante. Já se sabia que a TDP-43 anormal na ELA tinha grupos fosfato em excesso perto da sua extremidade carboxilo, uma das extremidades da proteína. Os investigadores identificaram um papel para a fosforilação noutro local, sobretudo na Ser92, mais perto da extremidade oposta.

A fosforilação pode ter efeitos diferentes consoante o local onde ocorre. Neste caso, a modificação foi associada a uma eliminação mais rápida da TDP-43, proporcionando uma etapa molecular específica que os investigadores podem analisar.

Preservar a proteína útil e reduzir os danos

Segundo a universidade, a IKKβ não afetou o funcionamento da TDP-43 normal no núcleo, ao mesmo tempo que encaminhou a TDP-43 patológica no citoplasma para degradação. Esta seletividade aborda uma dificuldade central na intervenção sobre uma proteína que é simultaneamente necessária à atividade celular normal e está envolvida na doença.

Os investigadores também testaram o efeito em células nervosas do hipocampo de ratinhos, uma região cerebral envolvida na aprendizagem e na memória. Verificaram que a IKKβ reduziu a agregação da TDP-43 e atenuou os danos associados a esses agregados.

A combinação é importante: no ensaio, a redução dos aglomerados foi acompanhada por menos danos nas células nervosas. Assim, o trabalho analisou tanto uma consequência biológica da acumulação da proteína como a quantidade de proteína acumulada.

A experiência utilizou neurónios do hipocampo, enquanto a ELA afeta sobretudo os neurónios motores. O próximo desafio de investigação consiste em compreender como atua o efeito protetor nas células mais diretamente afetadas pela ELA e como poderá ser mantido num organismo vivo.

O que revelou o tecido da medula espinal

A equipa da IKKβ desenvolveu um anticorpo concebido para reconhecer a TDP-43 fosforilada na Ser92. Os anticorpos podem ser usados como instrumentos de deteção altamente específicos, permitindo aos investigadores localizar uma proteína ou modificação química particular nos tecidos, ao microscópio.

Quando aplicaram este anticorpo a tecido da medula espinal de pessoas com ELA, alguns agregados no interior dos neurónios motores ficaram corados. Isto mostrou que a modificação na Ser92 identificada nas experiências também estava presente em tecidos de pessoas com a doença.

A universidade interpretou o resultado como uma indicação de que poderá já existir algum mecanismo ativo de degradação da TDP-43 na ELA. A sua atividade poderá ser demasiado fraca para acompanhar o ritmo do processo da doença.

A descoberta relativa à TBK1 levanta uma possibilidade semelhante através de uma via diferente: as células poderão dispor de maquinaria capaz de eliminar a TDP-43, mas não conseguir ativá-la ou mantê-la suficientemente ativa. Ambas as linhas de investigação centram-se no equilíbrio entre a acumulação de proteínas e a capacidade da célula para as eliminar.

Porque a sinalização imunitária exige um estudo cuidadoso

A TBK1, o IFNβ e o imunoproteassoma ligam a nova via de eliminação à atividade imunitária. O estudo sobre a IKKβ também envolve uma enzima com funções imunitárias conhecidas, embora a ação sobre a TDP-43 aqui descrita siga uma via diferente.

A IKKβ forma normalmente um complexo com outra cinase, a IKKα, e uma proteína de suporte chamada NEMO. Este complexo regula o NF-κB, um sistema de sinalização envolvido nas respostas imunitárias, na inflamação e noutras atividades celulares. A equipa de Nagoya investigou uma função da IKKβ na ELA que ainda não tinha sido estudada.

Estas funções mais abrangentes tornam a precisão uma preocupação prática importante. Um tratamento destinado a melhorar a eliminação da TDP-43 teria de ter em conta as outras funções das proteínas que visa. Os investigadores também teriam de determinar quanta atividade é útil e de que células é necessária.

Os estudos identificam processos biológicos concretos a investigar: a ativação da via TBK1 e IFNβ, a indução do imunoproteassoma e a modificação da TDP-43 na Ser92 pela IKKβ. Na investigação sobre a ELA, o objetivo comum é tornar a eliminação de proteínas suficientemente eficaz para proteger os neurónios vulneráveis e preservar as funções celulares normais.

Principais conclusões

• Investigadores da Universidade de Nagoya identificaram uma via que liga a TBK1, o IFNβ e o imunoproteassoma à eliminação da TDP-43.
• A equipa sugere que a atividade insuficiente desta via poderá contribuir para a acumulação de proteínas na ELA.
• Um estudo distinto, publicado a 10 de janeiro de 2024, concluiu que a IKKβ promove a degradação da TDP-43, modificando-a sobretudo na Ser92.
• A IKKβ atuou seletivamente sobre a TDP-43 citoplasmática, sem afetar a TDP-43 nuclear normal.
• Experiências em neurónios do hipocampo de ratinhos revelaram uma redução da agregação de proteínas e dos danos celulares.
• Alguns agregados em tecido da medula espinal de pessoas com ELA apresentavam a modificação na Ser92.
• Transformar estas descobertas em tratamentos exigirá mais investigação sobre a eficácia, a administração e a segurança.