Equipa de Singapura desenvolve nanocorpo E8 para combater o crescimento do cancro no revestimento abdominal

Um tratamento experimental tem como alvo o líquido em redor dos tumores

Cientistas em Singapura desenvolveram um nanocorpo experimental, denominado E8, depois de analisarem 397 amostras de 21 tipos de cancro primário e identificarem duas proteínas que ajudam o cancro a crescer no revestimento abdominal. Testes com tecido de 10 doentes revelaram que cerca de 70% das células tumorais foram eliminadas, constituindo um motivo inicial para prosseguir com o desenvolvimento de um tratamento para pessoas com poucas opções.

A investigação aborda a metastização peritoneal, que ocorre quando o cancro se dissemina de um órgão, como o estômago, o cólon ou os ovários, para o peritoneu, a membrana que reveste a cavidade abdominal. Segundo a equipa de investigação, os doentes com esta doença avançada têm uma sobrevivência média inferior a nove meses.

O E8 ainda está em desenvolvimento. A equipa espera começar a testá-lo em pessoas no prazo de cinco anos. A segurança e a eficácia em seres humanos, bem como qualquer benefício em termos de sobrevivência, ainda terão de ser determinadas.

O National Cancer Centre Singapore liderou a colaboração com o Institute of Molecular and Cell Biology da Agency for Science, Technology and Research, o Singapore General Hospital e a Yong Loo Lin School of Medicine da National University of Singapore. Os resultados foram publicados em setembro na revista Molecular Cancer.

Por que razão o líquido abdominal se tornou um alvo terapêutico

A ascite, uma acumulação anormal de líquido no abdómen, é uma manifestação típica do cancro que se disseminou para o peritoneu. A acumulação de líquido pode causar dor. Contém também substâncias que ajudam as células cancerígenas a sobreviver e a crescer, fazendo parte do processo da doença, em vez de ser apenas um sintoma incómodo.

Os investigadores de Singapura começaram a estudar a disseminação do cancro para a membrana abdominal em 2016. O trabalho levou-os a centrar a atenção no ambiente que rodeia os tumores, incluindo o líquido que os envolve.

Johnny Ong, autor sénior do estudo e chefe do departamento de sarcomas, tumores peritoneais e tumores raros do Singapore General Hospital e do National Cancer Centre Singapore, explicou a abordagem:

"A partir daqui, obtivemos uma prova de conceito de que podíamos ter como alvo o líquido, em vez das células tumorais, para impedir o crescimento ou a disseminação do tumor. O que propusemos foi acrescentar 'agentes' ao líquido para travar o potencial de crescimento das células cancerígenas", afirmou.

A ideia prática é interromper o apoio que o cancro recebe do ambiente que o rodeia. Para continuar a crescer, um tumor precisa de mais do que células malignas. As substâncias presentes no líquido próximo podem ajudá-lo a manter-se, dando aos investigadores outro ponto em que podem intervir.

Duas proteínas identificadas em 397 amostras

A equipa recorreu à caracterização molecular para analisar proteínas e vias biológicas no conjunto de amostras. A caracterização molecular consiste em medir os componentes biológicos de uma amostra para perceber quais os processos ativos e quais poderão ser alvo de um medicamento.

O PAI-1 e o S100A10 destacaram-se como dois dos principais fatores promotores do desenvolvimento tumoral na ascite. As proteínas desempenham muitas funções dentro e em redor das células. Nesta investigação, a identificação de proteínas que favorecem o crescimento do cancro permitiu aos cientistas definir alvos específicos para estudar.

Os investigadores escolheram então uma das duas proteínas como alvo do nanocorpo experimental. O E8 foi concebido para bloquear uma proteína específica que contribui para o desenvolvimento do cancro, em vez de atacar indiscriminadamente as células que se dividem rapidamente, como faz a quimioterapia convencional.

A cobertura de 21 tipos de cancro primário no conjunto de amostras também reflete uma característica importante da metastização peritoneal: cancros que começam em órgãos diferentes podem acabar por se disseminar para a mesma zona abdominal. Ao estudar esse ambiente comum, a equipa pôde procurar mecanismos de crescimento partilhados por cancros com diferentes origens.

Resultados do E8 nos primeiros testes

Um nanocorpo é um pequeno fragmento de anticorpo concebido para reconhecer um alvo específico. Os anticorpos atuam ligando-se a determinadas moléculas; os investigadores podem aproveitar essa capacidade para interferir com a atividade de uma proteína. O E8 aplica esta abordagem a uma proteína associada ao crescimento de tumores no líquido abdominal.

Os cientistas testaram o tratamento em três sistemas: células cancerígenas cultivadas em laboratório, modelos animais e amostras de cancro abdominal avançado humano preservadas num hidrogel feito de ácido hialurónico. Um hidrogel é um material de estrutura gelatinosa que retém água e pode sustentar tecidos durante as experiências.

Os testes em tecido humano utilizaram amostras de 10 doentes e revelaram que cerca de 70% das células tumorais foram eliminadas. O resultado diz respeito a células em amostras experimentais. O teste em doentes é a etapa seguinte necessária para avaliar a resposta das pessoas ao tratamento.

Ong descreveu os resultados nos três sistemas experimentais:

"Nos três, a terapia suprimiu eficazmente o crescimento tumoral, com toxicidade mínima", afirmou.

A equipa espera que um tratamento dirigido a uma proteína específica tenha menos efeitos secundários do que a quimioterapia convencional. Os primeiros resultados relativos à toxicidade apoiam a continuação do desenvolvimento, enquanto os ensaios clínicos avaliarão os efeitos em pessoas. Para os doentes, o benefício esperado é uma nova forma de controlar o cancro com um menor encargo associado ao tratamento.

Muitos doentes não podem receber tratamento intensivo

Ong descreveu a quimioterapia intraperitoneal hipertérmica, geralmente designada pela sigla HIPEC, como o melhor tratamento atualmente disponível para esta doença. Combina uma operação para remover os tumores visíveis com a aplicação de quimioterapia aquecida no interior da cavidade abdominal, para atacar as células cancerígenas que restam.

Nove em cada 10 doentes não são, em geral, elegíveis para esta abordagem, afirmou. Por outras palavras, apenas cerca de um em cada 10 é normalmente elegível, pelo que a grande maioria precisa de outras opções.

O E8 está a ser desenvolvido para responder a esta lacuna nos cuidados. O objetivo é disponibilizar um tratamento dirigido a doentes com opções limitadas, podendo reduzir a dependência de sessões repetidas de quimioterapia. A forma como poderá ser integrado nos tratamentos existentes dependerá dos resultados do desenvolvimento clínico.

A dimensão da doença torna esta lacuna significativa. Ong afirmou que são diagnosticados mais de 1,2 milhões de casos de cancro peritoneal em todo o mundo por ano, e que a disseminação para o peritoneu ocorre em alguma fase em cerca de 70% dos cancros do ovário, 40% dos cancros do estômago e 30% dos cancros colorrectais.

A experiência de uma doente evidencia a necessidade de mais opções

Yeow Ser Kiang, contabilista reformada de 76 anos, foi diagnosticada com cancro do ovário em estádio três em 2017. Foi submetida a uma operação para remover o útero e os ovários, seguida de 10 meses de quimioterapia.

Mais tarde, o cancro regressou e disseminou-se para o peritoneu. Yeow foi posteriormente submetida a várias operações e a novos ciclos de quimioterapia, ilustrando como o tratamento pode tornar-se uma presença repetida na vida de uma pessoa após o regresso da doença.

Yeow doou líquido ascítico para a segunda fase da investigação. O seu contributo estabelece uma ligação direta entre o trabalho laboratorial e o líquido que os investigadores procuram compreender e usar como alvo.

As doações de doentes permitem aos cientistas estudar material proveniente da própria doença. Neste projeto, a ascite ajudou a revelar o ambiente em que crescem os tumores abdominais, enquanto o tecido cancerígeno preservado proporcionou outro contexto para testar o tratamento experimental.

Da investigação iniciada em 2016 aos testes previstos em pessoas

A equipa está agora a trabalhar no desenvolvimento de qualidade clínica, preparando o tratamento para uma possível utilização em investigação com seres humanos. Esta etapa liga o trabalho experimental de laboratório a um produto adequado para um ensaio clínico.

Ong afirmou que os investigadores esperam iniciar o primeiro ensaio em pessoas no prazo de cinco anos. Descreveu o nanocorpo como o principal candidato no esforço para desenvolver tratamentos para doentes com poucas opções.

As principais etapas são:

• 2016: A equipa começou a investigar a forma como o cancro se dissemina para a membrana abdominal.
• 2017: Yeow foi diagnosticada com cancro do ovário em estádio três; mais tarde, doou líquido ascítico para a investigação.
• Setembro: Os resultados foram publicados na Molecular Cancer.
• Próxima etapa: Desenvolvimento de qualidade clínica, com o objetivo de iniciar o primeiro ensaio em pessoas no prazo de cinco anos.

O ensaio destina-se a investigar a segurança e a eficácia em doentes. Esta etapa determinará se os resultados promissores obtidos em laboratório podem conduzir a um tratamento útil para pessoas com metastização peritoneal.

O que esta descoberta poderá mudar para os doentes

Jimmy So, professor do departamento de cirurgia da NUS Medicine, descreveu a descoberta como encorajadora, pois poderá levar a um tratamento para uma complicação comum e muitas vezes fatal dos cancros abdominais.

So expressou o objetivo para os doentes:

Esperamos que esta investigação possa, em última análise, traduzir-se em melhores opções de tratamento e numa esperança renovada para os doentes que enfrentam esta doença difícil.

A investigação reúne duas vertentes do problema: identificar o que ajuda os tumores a crescer no líquido abdominal e desenvolver um medicamento concebido para interromper esse processo. As 397 amostras ajudaram a identificar os alvos; os três sistemas experimentais deram à equipa formas de testar o tratamento proposto.

Para os doentes que enfrentam cirurgias ou sessões de quimioterapia repetidas, o objetivo é concreto: disponibilizar outra opção terapêutica que controle o crescimento tumoral com menos efeitos nocivos. O E8 alcançou uma etapa experimental inicial, e a passagem prevista para os testes em pessoas é o próximo passo rumo a esse objetivo.

Pontos principais

• Investigadores de Singapura desenvolveram o E8, um nanocorpo experimental que tem como alvo uma proteína que favorece o crescimento do cancro no líquido abdominal.
• A análise de 397 amostras de 21 tipos de cancro primário identificou o PAI-1 e o S100A10 como principais fatores promotores do crescimento.
• Testes com tecido de 10 doentes revelaram que cerca de 70% das células tumorais foram eliminadas.
• Segundo a equipa, o tratamento suprimiu o crescimento tumoral com toxicidade mínima em células de laboratório, modelos animais e tecido humano preservado.
• Segundo Johnny Ong, nove em cada 10 doentes não são, em geral, elegíveis para uma cirurgia combinada com quimioterapia abdominal aquecida.
• Os investigadores esperam iniciar o primeiro ensaio em pessoas no prazo de cinco anos.