Equipa da Tsinghua cria modelos de embriões de ratinho com tecido cardíaco pulsátil a partir de células estaminais induzidas quimicamente

Células reprogramadas quimicamente desenvolvem-se em modelos organizados de embriões

Uma equipa da Universidade Tsinghua, liderada pelo investigador de células estaminais Ding Sheng, desenvolveu modelos de embriões de ratinho a partir de células estaminais induzidas quimicamente, produzindo células sanguíneas, vasos sanguíneos em desenvolvimento, linhagens celulares reprodutivas iniciais e tecido cardíaco capaz de contrações rítmicas. A investigação, publicada na Nature a 14 de outubro de 2026, acompanha o desenvolvimento desde fases anteriores à implantação até ao início da formação dos órgãos, inteiramente fora do útero.

Os modelos eram muito semelhantes a embriões naturais de ratinho no dia 8,5 do desenvolvimento embrionário, conhecido como E8.5. Segundo o estudo da Nature, intitulado Modelling mouse embryogenesis from chemically induced totipotent stem cells, após um período prolongado de cultura os seus tecidos cardíacos funcionais tornaram-se altamente comparáveis aos de embriões naturais no dia 10,5 (E10.5).

Ding, reitor fundador da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Tsinghua, e os seus colegas começaram com um tipo de célula induzido quimicamente, em vez de espermatozoides e óvulos. Em condições de cultura adequadas, estas células organizaram-se em estruturas que continham tanto tecidos do corpo em desenvolvimento como tecidos de suporte que normalmente se formam no exterior deste.

A principal conquista é a continuidade: a mesma população celular inicial gerou etapas sucessivas do desenvolvimento precoce, em vez de produzir fragmentos isolados de tecido. Não foi produzido nenhum ratinho completo. O trabalho estabelece um sistema experimental para investigar como decorre o desenvolvimento inicial e em que fases pode falhar.

O que muda com a reprogramação química

As células iniciais são chamadas células estaminais totipotentes induzidas quimicamente, ou ciTotiSCs. A totipotência descreve a capacidade de gerar tanto os tipos de células do organismo como os tecidos de suporte necessários ao desenvolvimento, incluindo tecidos que contribuem para a placenta. Nos ratinhos, o óvulo fecundado e as células do embrião nas fases mais precoces possuem esta notável capacidade de desenvolvimento.

As células estaminais pluripotentes têm uma capacidade mais limitada: podem gerar os muitos tipos de células do organismo, enquanto a totipotência abrange também as linhagens de suporte externas ao embrião. A equipa de Ding utiliza substâncias químicas para levar células estaminais pluripotentes de ratinho a um estado mais precoce. O artigo mais recente descreve as células iniciais como semelhantes a células totipotentes.

O processo experimental tem, por isso, várias etapas. Os investigadores estabelecem uma população adequada de células estaminais, alteram quimicamente o seu estado e, depois, proporcionam condições para que possam iniciar um desenvolvimento organizado. Nas experiências fundamentais anteriores, as células estaminais pluripotentes de ratinho foram o material inicial imediato.

A expressão «um tipo de célula» também é central para o resultado. Muitos modelos de embriões dependem da junção de várias populações celulares especializadas. Neste caso, um único tipo de célula induzido forneceu as diferentes linhagens necessárias para construir o modelo, com as células a assumirem gradualmente funções distintas à medida que o desenvolvimento avançava.

Como os modelos passam de um aglomerado celular aos primeiros órgãos

Os modelos da Tsinghua passaram por fases semelhantes à mórula, um aglomerado compacto inicial de células, e ao blastocisto, uma estrutura com uma cavidade e populações celulares distintas. Os investigadores concluíram que as estruturas de blastocisto eram semelhantes às naturais tanto na forma como na separação das células em diferentes linhagens de desenvolvimento.

Os blastocistos naturais implantam-se normalmente no útero antes de prosseguirem o desenvolvimento. O sistema de laboratório permitiu a continuação do desenvolvimento fora do útero, possibilitando aos investigadores acompanhar processos que normalmente decorreriam no organismo materno.

A gastrulação foi uma das principais etapas. Nesta fase, as células reorganizam-se em três camadas fundamentais, a partir das quais se desenvolvem tecidos como o sistema nervoso, os músculos e o intestino. Os modelos também estabeleceram um eixo embrionário, a organização espacial que ajuda a determinar onde se formam as diferentes regiões do corpo.

Seguiram-se a formação de células sanguíneas e o desenvolvimento inicial dos órgãos. Os autores do estudo, ao descreverem a sequência de desenvolvimento no artigo da Nature, escreveram:

Os EM derivados de ciTotiSCs resultantes (ciToti-EMs) progrediram com êxito através de etapas fundamentais do desenvolvimento, incluindo a gastrulação, a formação do eixo embrionário, a hematopoiese e a organogénese inicial, sendo muito semelhantes a embriões naturais (NEs) no dia 8,5 do desenvolvimento embrionário (E8.5).

E8.5 e E10.5 referem-se a fases do desenvolvimento embrionário natural do ratinho usadas para comparação. O modelo embrionário, no seu conjunto, era semelhante a embriões E8.5, enquanto a comparação posterior com E10.5 dizia respeito ao tecido cardíaco após um período prolongado de cultura. Estes parâmetros de referência descrevem aspetos diferentes da experiência.

A base foi uma mistura de três substâncias químicas

A equipa de Ding lançou as bases deste trabalho numa investigação publicada pela primeira vez online a 21 de junho de 2022 e posteriormente incluída no número de maio de 2023 da Nature, volume 617, páginas 792–797. Esse estudo anterior de indução química estabeleceu condições para gerar e manter ciTotiSCs a partir de células estaminais pluripotentes de ratinho.

A mistura continha TTNPB, 1-azakenpaullone e WS6, designadas em conjunto por TAW. O TTNPB é um análogo do ácido retinóico, enquanto o WS6 bloqueia certas enzimas chamadas cinases. Estas pequenas moléculas podem alterar os sinais no interior das células, modificando os programas de desenvolvimento que ficam ativos.

As células induzidas eram semelhantes a células de embriões de ratinho na fase de duas células em três tipos de medições: atividade genética, regulação química associada ao ADN e moléculas envolvidas no metabolismo. Em conjunto, estas medições deram aos investigadores várias formas de avaliar o estado alterado das células.

A equipa também injetou as células em embriões na fase de oito células. As células introduzidas contribuíram eficazmente tanto para as linhagens embrionárias como para as extraembrionárias. Essa experiência avaliou a sua contribuição para o desenvolvimento em conjunto com um embrião existente; o trabalho mais recente, por sua vez, acompanha modelos gerados exclusivamente a partir do tipo de célula induzido.

Manter as células durante longos períodos foi outra parte essencial do trabalho anterior. Uma fonte estável permite aos cientistas investigar repetidamente o mesmo estado inicial, em vez de dependerem do breve período em que este ocorre naturalmente.

Três publicações traçam a evolução da área

O caminho até ao resultado mais recente inclui tanto o trabalho anterior da equipa da Tsinghua sobre indução celular como uma abordagem química distinta desenvolvida por investigadores de outras instituições. As datas de publicação ajudam a distinguir avanços que usam termos semelhantes, mas partem de células diferentes.

• 21 de junho de 2022: a equipa de Ding publicou online o seu método químico para induzir e manter ciTotiSCs. O artigo foi posteriormente publicado na Nature, em maio de 2023.
• 7 de agosto de 2025: investigadores ligados ao Laboratório Nacional de Guangzhou, à Universidade Médica de Guangzhou, à Universidade Fudan, à Universidade de Westlake e a outras instituições publicaram online, na Cell, uma abordagem baseada em células precursoras de embriões.
• 14 de outubro de 2026: o artigo da equipa da Tsinghua na Nature descreveu o desenvolvimento contínuo de modelos embrionários a partir de ciTotiSCs, incluindo a formação inicial de órgãos e tecidos cardíacos funcionais.

A linha comum é o controlo químico da identidade celular. As experiências diferem no estado de desenvolvimento que induzem, nas condições químicas que utilizam e nas provas que fornecem sobre o desenvolvimento subsequente.

Uma abordagem distinta chegou a uma fase de desenvolvimento semelhante

O estudo da Cell de 2025, intitulado A complete model of mouse embryogenesis through organogenesis enabled by chemically induced embryo founder cells, produziu células semelhantes às de embriões de ratinho nas fases de oito a 16 células. Os investigadores chamaram-lhes células precursoras induzidas de embriões, ou iEFCs.

A condição de indução K4 envolvia CHIR99021, o inibidor de ALK5 E6165452 e o agonista de RARα AM580. Trata-se de uma receita diferente da mistura TAW associada ao trabalho da Tsinghua com ciTotiSCs, que visa uma identidade de desenvolvimento inicial distinta.

As iEFCs formaram modelos de blastocisto, chamados blastoides, com uma eficiência de 95%. Em experiências em que foram combinadas com embriões naturais, a eficiência comunicada na geração de embriões quiméricos, com contributos tanto para os tecidos embrionários como para os extraembrionários, variou entre 47% e 73%. Um quimera contém células de diferentes populações iniciais.

O valor de 95% diz respeito à formação de blastoides, enquanto o intervalo de 47% a 73% se refere às experiências com quimeras. Cada valor mede um resultado experimental diferente, e ambos pertencem ao estudo das iEFCs.

Estes modelos atingiram uma forma comparável à de embriões naturais em E8.5–E8.75. Formaram entre seis e 14 pares de somitos, blocos de tecido repetidos que participam na formação de estruturas como a coluna vertebral e os músculos esqueléticos. Os investigadores também descreveram um tubo cardíaco em ansa, regiões cerebrais, vesículas óticas, um intestino, um broto caudal e células germinativas primordiais migratórias.

Considerado em conjunto com os resultados da Tsinghua, o trabalho publicado na Cell mostra que estados celulares iniciais induzidos quimicamente podem permitir várias vias para a criação de modelos embrionários organizados. A comparação entre estas abordagens poderá ajudar os cientistas a investigar de que forma a identidade da célula inicial afeta o desenvolvimento posterior.

Porque são importantes os tecidos de suporte para a investigação da gravidez

Os modelos da Tsinghua geram tecidos extraembrionários, além dos tecidos do corpo em desenvolvimento. Estas linhagens de suporte participam no ambiente que permite o desenvolvimento do embrião, constituindo uma parte importante da linha de investigação da equipa.

Ding vê o sistema como uma forma de investigar os efeitos de anomalias nos tecidos extraembrionários sobre o desenvolvimento e de explorar possíveis intervenções. Os cientistas poderão usar estes modelos para estudar como são perturbados os sinais entre o corpo em desenvolvimento e os tecidos de suporte.

Entre as possíveis aplicações de investigação identificadas pela equipa estão a implantação e as perturbações da placenta. Um modelo que contenha ambos os lados destas interações oferece uma oportunidade experimental diferente da análise de uma única população celular isolada.

O valor prático está em acompanhar um processo ao longo do tempo. Os investigadores podem estudar como uma alteração inicial da identidade celular ou da organização dos tecidos é seguida por problemas de desenvolvimento posteriores, ajudando-os a relacionar uma perturbação inicial com as suas consequências.

Células reprodutivas e vasos sanguíneos apontam para outras aplicações

Surgiram células germinativas primordiais nos modelos da Tsinghua. São precursores iniciais da linhagem que acabará por produzir espermatozoides ou óvulos. Após serem transferidos para um sistema de cultura especializado, estes precursores desenvolveram-se mais e demonstraram capacidade para entrar nas fases iniciais da meiose, o processo de divisão que prepara as células reprodutivas para ficarem com metade do número habitual de cromossomas.

As células continuam imaturas e a sua capacidade reprodutiva não foi testada. Ding propôs investigar se as pessoas sem espermatozoides ou óvulos funcionais poderão vir a beneficiar de uma abordagem que comece com células não reprodutivas, gere precursores reprodutivos durante um período limitado de desenvolvimento e recorra depois a outros procedimentos laboratoriais.

Para já, trata-se de uma linha de investigação proposta. O trabalho atual centra-se no desenvolvimento do ratinho, na identidade celular e nas condições que permitem o aparecimento de linhagens reprodutivas.

Os vasos sanguíneos e as células sanguíneas em desenvolvimento sugerem outra possível aplicação: melhorar os organoides, pequenas estruturas laboratoriais que reproduzem algumas características dos órgãos. Ding identificou a ausência de vasos sanguíneos internos como um fator que limita a dimensão e a complexidade dos organoides.

Um sistema em que os tecidos vasculares e os órgãos se desenvolvam em conjunto poderá ajudar os investigadores a estudar formas de sustentar estruturas maiores. A experiência reúne vários sistemas de tecidos em desenvolvimento no mesmo modelo, oferecendo uma base para estudar como se coordenam entre si.

O principal desafio continua a ser o desenvolvimento posterior

À medida que avançam, os modelos tornam-se menos eficientes a prosseguir o desenvolvimento, e algumas estruturas continuam a diferir das dos embriões naturais. Os investigadores ainda não determinaram até que ponto estas limitações resultam do ambiente de cultura, dos próprios modelos ou de ambos.

Ding afirma que a prioridade imediata da equipa continua a ser a investigação fundamental. O objetivo experimental a longo prazo é o desenvolvimento após a transferência para um útero e o nascimento de um ratinho saudável. Para o alcançar, será necessário ultrapassar as atuais perdas de eficiência do desenvolvimento e promover um crescimento mais completo e coordenado.

A extensão de métodos relacionados a outros mamíferos, sobretudo aos seres humanos, acarretaria dificuldades científicas adicionais e exigiria uma análise ética mais rigorosa e debate público. As possíveis aplicações reprodutivas levantam, por isso, questões sobre a forma como esta investigação deve ser regulamentada.

A conquista já proporciona aos investigadores uma perspetiva mais contínua do desenvolvimento inicial do ratinho: um tipo de célula induzido produz tecidos de suporte, estruturas embrionárias e várias funções emergentes ao longo de uma sequência de desenvolvimento comum. O próximo desafio experimental é compreender por que razão essa sequência se torna menos fiável à medida que avança.

Principais conclusões

• Investigadores da Tsinghua geraram modelos de embriões de ratinho exclusivamente a partir de células estaminais semelhantes a células totipotentes, induzidas quimicamente e sem fecundação.
• O artigo da Nature, publicado a 14 de outubro de 2026, descreveu modelos semelhantes a embriões E8.5 e tecidos cardíacos posteriores comparáveis aos de embriões E10.5.
• Os modelos produziram tecidos embrionários e extraembrionários, células sanguíneas, vasos em desenvolvimento e células germinativas primordiais.
• O trabalho dá continuidade ao método de indução química da equipa, publicado pela primeira vez online em junho de 2022.
• Um estudo distinto publicado na Cell em agosto de 2025 utilizou células precursoras induzidas de embriões e uma receita química diferente para alcançar a formação inicial de órgãos.
• Não foi produzido nenhum ratinho completo. A eficiência do desenvolvimento diminui à medida que os modelos da Tsinghua avançam, e as aplicações reprodutivas continuam a ser propostas de investigação.