Japão questiona dados que sustentaram a aprovação do Tavneos, enquanto mortes por lesões hepáticas colocam o medicamento sob revisão

Japão pondera medidas devido a dados de ensaios e lesões hepáticas

O Ministério da Saúde do Japão afirmou, a 21 de outubro de 2026, que os documentos apresentados pela Kissei Pharmaceutical Co. para obter a aprovação do medicamento Tavneos, destinado ao tratamento da vasculite, poderão ter problemas de fiabilidade, juntando preocupações sobre os dados dos ensaios clínicos do medicamento a uma investigação já em curso sobre lesões hepáticas fatais.

O ministério reiterou o pedido para que as instituições médicas não iniciem tratamentos com Tavneos em novos doentes. Prevê decidir até ao final de 2026 se tomará medidas administrativas, que poderão incluir a revogação da aprovação do medicamento.

A Agência Japonesa dos Produtos Farmacêuticos e Dispositivos Médicos concluiu que as avaliações dos casos dos ensaios clínicos tinham sido refeitas com métodos inadequados. Estas avaliações ajudam a determinar se os doentes melhoraram durante um ensaio e se um medicamento cumpriu os critérios usados para avaliar a sua eficácia.

O Tavneos, também conhecido como avacopan, começou a ser comercializado no Japão em junho de 2022. A informação do medicamento já inclui a disfunção hepática entre as reações adversas graves. Em maio, a Kissei comunicou que 20 pessoas que tomavam o medicamento tinham morrido com disfunção hepática, embora mais tarde se tenha concluído que uma das mortes teve outra causa.

A revisão japonesa reúne duas questões com consequências imediatas para os doentes: a fiabilidade dos dados que sustentaram a aprovação e o risco de lesões hepáticas graves durante o tratamento. Preocupações semelhantes levaram as autoridades reguladoras dos Estados Unidos e da Europa a analisar o medicamento.

O que o Japão concluiu sobre os dados que sustentaram a aprovação

A conclusão da agência japonesa diz respeito à forma como os casos dos ensaios foram avaliados, incluindo o recurso a métodos inadequados para os reavaliar. Os resultados de ensaios clínicos dependem de regras consistentes para determinar se um tratamento funcionou. A reavaliação dos casos pode alterar os resultados usados pelas autoridades reguladoras para ponderar os benefícios e os riscos de um medicamento.

O ministério ainda não anunciou a decisão administrativa final. O prazo indicado é o final deste ano, e mantém-se o pedido para não iniciar tratamentos com novos doentes.

A Kissei afirmou que está a fornecer as informações necessárias à Agência Japonesa dos Produtos Farmacêuticos e Dispositivos Médicos e a manter conversações com o Ministério da Saúde. A empresa começou, a 15 de maio, a recomendar aos profissionais de saúde que não receitassem Tavneos a novos doentes.

Quanto às pessoas que já tomam o medicamento, a Kissei pediu aos profissionais de saúde que expliquem os riscos hepáticos e decidam se o tratamento deve prosseguir. Assim, para os doentes que já estão a ser tratados, o passo prático imediato é rever a situação com o médico responsável.

Como evoluíram os dados de segurança no Japão

Estima-se que 8.503 doentes no Japão tenham recebido Tavneos até 27 de abril. Até ao anúncio de maio, a Kissei tinha comunicado 22 casos de síndrome do desaparecimento dos ductos biliares, uma doença grave que envolve lesões nos pequenos canais que transportam a bílis para fora do fígado.

Treze das 20 mortes comunicadas inicialmente estavam associadas a essa doença. Vinte dos 22 casos de síndrome do desaparecimento dos ductos biliares surgiram nos três meses seguintes ao início do tratamento, o que indica que grande parte dos danos comunicados ocorreu numa fase inicial.

A 1 de maio, a Kissei acrescentou a síndrome do desaparecimento dos ductos biliares à lista de reações adversas graves na informação do medicamento. A conclusão posterior de que uma das 20 mortes teve outra causa altera o balanço inicial de mortes; a empresa também tinha afirmado que, em alguns casos, não era possível determinar uma relação causal com o Tavneos.

Na sua declaração de 15 de maio, a Amgen, que detém os direitos do medicamento nos Estados Unidos, descreveu as notificações japonesas como 20 casos fatais de lesões hepáticas graves entre mais de 8.500 doentes tratados. A empresa afirmou que, em alguns dos casos incluídos, a relação causal com o medicamento era incerta.

Na mesma declaração, a Amgen também abordou a situação nos Estados Unidos:

Não se conhecem mortes nos Estados Unidos associadas a lesões hepáticas graves, incluindo a síndrome do desaparecimento dos ductos biliares (VBDS), entre os mais de 8.000 doentes tratados com TAVNEOS nos Estados Unidos.

A declaração da empresa expõe a sua posição em maio. O anúncio de outubro do ministério japonês acrescenta a reclassificação posterior de uma morte e as suas preocupações com os documentos apresentados para obter a aprovação.

O que concluiu a FDA na sua análise das lesões hepáticas

A Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos (FDA) apresentou conclusões detalhadas sobre segurança na sua comunicação de segurança de 31 de março. Ao analisar casos registados até 9 de outubro de 2024, a agência identificou 76 casos de lesão hepática induzida por medicamentos, com provas razoáveis de uma associação causal ao avacopan.

Setenta e quatro casos tiveram consequências graves, incluindo 54 hospitalizações e oito mortes. O Japão foi responsável por 66 dos 76 casos, cerca de 87%, contra cinco nos Estados Unidos, quatro na Europa e um no Canadá.

As oito mortes identificadas pela FDA resultam da análise de casos até outubro de 2024; o número inicial de 20 mortes avançado pela Kissei dizia respeito a notificações posteriores no Japão. Os dois números abrangem períodos de notificação e grupos de casos diferentes.

Entre os 73 casos com informação sobre o momento de início, o intervalo mediano entre o início do tratamento com avacopan e o aparecimento de lesões hepáticas foi de 46 dias. O intervalo mais curto foi de 22 dias e o mais longo, de 140 dias. Uma mediana de 46 dias significa que metade dos casos começou antes e metade depois desse período.

A FDA baseou as suas conclusões na base de dados mundial de segurança do requerente, na literatura médica publicada e na sua base de dados de notificações de acontecimentos adversos. A agência afirmou que as lesões hepáticas fatais e a síndrome do desaparecimento dos ductos biliares constituíam novos sinais de segurança, embora a toxicidade hepática já tivesse sido identificada durante os ensaios clínicos e incluída na informação do medicamento.

Porque é que as lesões dos ductos biliares podem tornar-se graves

A síndrome do desaparecimento dos ductos biliares ocorre quando os ductos biliares no interior do fígado são progressivamente destruídos e desaparecem. A bílis é um líquido que ajuda o organismo a digerir gorduras e a eliminar determinados resíduos. Quando a sua passagem é bloqueada ou reduzida, podem acumular-se substâncias que deveriam sair do fígado.

A FDA identificou sete casos desta síndrome confirmados por biópsia, um procedimento em que é analisada uma pequena amostra de tecido. Os sete doentes foram hospitalizados e três morreram. Seis casos foram comunicados no Japão e um no Canadá.

Estes sete casos estavam incluídos nos 76 casos de lesões hepáticas identificados pela FDA. Neste grupo mais pequeno, o tempo mediano até ao aparecimento de lesões hepáticas também foi de 46 dias, com os casos a surgirem entre 33 e 59 dias após o início do tratamento.

A agência alertou que a doença pode causar lesões hepáticas permanentes. Pode ser acompanhada por amarelecimento da pele ou dos olhos, comichão e cansaço. Estes sintomas são importantes porque as lesões hepáticas podem manifestar-se inicialmente através de alterações que o doente poderia atribuir à doença ou ao cansaço do dia a dia.

O que estão a recomendar aos doentes e aos profissionais de saúde

A FDA recomenda a realização de análises à função hepática de duas em duas semanas durante o primeiro mês de tratamento com Tavneos, mensalmente nos cinco meses seguintes e, posteriormente, sempre que a situação clínica o justifique. Estas análises ao sangue medem substâncias que podem indicar lesões nas células hepáticas ou problemas no fluxo da bílis.

As orientações da agência determinam que os profissionais de saúde suspendam prontamente o Tavneos, avaliem o doente e ponderem um tratamento alternativo se as enzimas hepáticas ALT ou AST ultrapassarem três vezes o limite superior do normal, ou se a fosfatase alcalina ultrapassar o dobro desse limite. A agência dá a mesma indicação quando os doentes apresentam sintomas de perturbação do fluxo da bílis, como icterícia ou comichão.

Segundo a FDA, os doentes cujos resultados anormais nas análises ou sintomas não melhorem devem ser encaminhados para um hepatologista, médico especialista em doenças do fígado.

A agência recomenda que os doentes contactem imediatamente o profissional de saúde se sentirem cansaço invulgar, náuseas, vómitos, comichão invulgar, fezes claras, pele ou olhos amarelados, urina escura, inchaço abdominal ou dor na parte superior direita do abdómen. Recomenda também que conversem com o médico sobre a possibilidade de continuar o Tavneos ou mudar para outro tratamento.

O pedido do Japão diz respeito a evitar novas prescrições, enquanto as decisões relativas a quem já toma o medicamento exigem uma avaliação do tratamento e dos riscos hepáticos. A própria doença subjacente pode lesar órgãos importantes, pelo que é essencial manter o acompanhamento médico durante qualquer alteração da medicação.

Porque é que o Tavneos é usado no tratamento de uma doença grave

O Tavneos trata a vasculite associada a anticorpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA), ativa e grave. Trata-se de um grupo de doenças raras em que o sistema imunitário ataca os vasos sanguíneos, causando inflamação que pode lesar órgãos.

A FDA aprovou o Tavneos a 7 de outubro de 2021 para adultos com granulomatose com poliangiite ou poliangiite microscópica, duas formas da doença. Nos Estados Unidos, é usado juntamente com glucocorticoides e outros tratamentos padrão. Os glucocorticoides são medicamentos que reduzem a inflamação e suprimem a atividade do sistema imunitário.

A FDA esclarece que o Tavneos não elimina a utilização de glucocorticoides. Assim, os doentes podem estar a receber vários medicamentos como parte de um plano de tratamento, em vez de tomarem apenas Tavneos.

Na sua declaração de maio, a Amgen defendeu a eficácia do medicamento e o equilíbrio entre benefícios e riscos. A empresa afirmou que os avisos relativos a lesões hepáticas graves e as recomendações para a monitorização do fígado constavam da informação de prescrição nos Estados Unidos desde a aprovação, em 2021. As autoridades reguladoras estão agora a analisar tanto os dados de segurança posteriores à comercialização como as provas usadas para sustentar a aprovação.

Como evoluiu o escrutínio regulatório

O anúncio de outubro do Japão surge após meses de medidas relacionadas com os dados dos ensaios do medicamento e os riscos hepáticos. Os principais acontecimentos abrangem várias jurisdições:

• 30 de janeiro de 2026: A Agência Europeia de Medicamentos iniciou uma revisão na sequência de preocupações sobre a integridade dos dados de um ensaio clínico de fase avançada.
• 31 de março: A FDA emitiu uma comunicação de segurança sobre lesões hepáticas graves, incluindo casos fatais e síndrome do desaparecimento dos ductos biliares.
• 27 de abril: O Centro de Avaliação e Investigação de Medicamentos da FDA propôs a retirada da aprovação nos Estados Unidos, alegando falta de eficácia demonstrada e declarações substancialmente inexatas no pedido de aprovação.
• 1 de maio: A Kissei acrescentou a síndrome do desaparecimento dos ductos biliares à informação do medicamento no Japão.
• 15 de maio: A Kissei começou a recomendar aos médicos que não iniciassem o tratamento com Tavneos em novos doentes.
• 21 de outubro: O Ministério da Saúde do Japão anunciou preocupações quanto à fiabilidade dos documentos de aprovação e reiterou o pedido relativo a novos doentes.

A proposta de retirada da aprovação nos Estados Unidos e a possibilidade de revogação no Japão são medidas regulatórias ainda em análise. O ministério japonês fixou o final de 2026 como prazo para decidir a sua resposta administrativa.

Que empresas são responsáveis pelo medicamento?

A Kissei, com sede em Matsumoto, na província de Nagano, obteve em 2017 os direitos exclusivos do Tavneos no Japão junto da Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma. Em 2016, a Vifor tinha adquirido direitos comerciais para determinados mercados à empresa que desenvolveu o medicamento, a ChemoCentryx.

A Amgen adquiriu a ChemoCentryx em 2022 e detém os direitos do medicamento nos Estados Unidos. Na sua declaração de maio, a Amgen afirmou que as relações com autoridades reguladoras, profissionais de saúde e doentes fora dos Estados Unidos são asseguradas pelas empresas que detêm os direitos nas respetivas jurisdições.

O Tavneos representa uma parte substancial da atividade da Kissei. No exercício de 2025, a empresa registou vendas do medicamento no valor de 11,52 mil milhões de ienes, num total de vendas de 97,41 mil milhões de ienes. Estes valores correspondem a cerca de 11,8% das vendas da empresa, ou quase um iene em cada oito.

Em maio, a Kissei afirmou que estava a avaliar o impacto na sua atividade. Para os doentes e as instituições médicas, as prioridades imediatas são o pedido do ministério para evitar novos tratamentos, a análise cuidadosa dos tratamentos em curso e a decisão regulatória esperada antes do final do ano.

Pontos principais

• O Japão identificou preocupações quanto à fiabilidade dos documentos que sustentaram a aprovação do Tavneos, incluindo a reavaliação inadequada de casos dos ensaios clínicos.
• O Ministério da Saúde reiterou o pedido para não iniciar tratamentos com novos doentes e prevê tomar uma decisão até ao final de 2026, que poderá incluir a revogação da aprovação.
• A Kissei comunicou inicialmente 20 mortes associadas a disfunção hepática; mais tarde, concluiu-se que uma delas teve outra causa.
• A FDA identificou 76 casos de lesões hepáticas até outubro de 2024, incluindo oito mortes. Sessenta e seis casos foram registados no Japão.
• As lesões graves dos ductos biliares e do fígado surgiram muitas vezes numa fase inicial do tratamento, o que reforça a necessidade de monitorização atenta e avaliação clínica rápida dos sintomas.
• A análise dos dados dos ensaios na Europa e a proposta de retirada da aprovação nos Estados Unidos aumentam a incerteza regulatória em torno do medicamento.