Estudo sobre o cancro colorretal identifica como a absorção de zinco ajuda os tumores a escapar ao ataque imunitário

Uma via de transporte do zinco associada à evasão imunitária

Um estudo de dados moleculares de 258 pessoas com cancro colorretal identificou uma cadeia de acontecimentos que liga a absorção de zinco no interior das células cancerígenas a um sinal que impede os macrófagos de as engolir. O bloqueio desse sinal com um anticorpo restaurou a atividade dos macrófagos em experiências laboratoriais, apontando para um possível alvo terapêutico, e não para um tratamento já estabelecido.

A investigação, publicada na Science Advances a 7 de outubro de 2026, foi liderada pela professora Seong-eun Kim, da Universidade da Coreia, e pelo professor Kwon-il Kim, da Universidade Kyung Hee, com a participação de investigadores da Faculdade de Medicina de Harvard. O estudo relaciona proteínas transportadoras de zinco chamadas SLC39 com o CDX2, um regulador da atividade genética, e depois com o CD24, uma proteína presente na superfície das células cancerígenas.

O estudo publicado na Science Advances vai além da identificação de uma associação molecular. Combina análises de tecidos de doentes, dados de células individuais, mapeamento espacial e experiências que alteraram a atividade de genes específicos. Em conjunto, estas abordagens sugerem como um programa de transporte de nutrientes pode contribuir para criar um ambiente tumoral com menos defesas imunitárias ativas.

Os investigadores desenvolveram também uma assinatura que combina sete genes para prever respostas à imunoterapia. Uma medida de desempenho reportada de 0,728 sugere uma capacidade útil para distinguir resultados, mas não significa que o teste preveja corretamente os resultados do tratamento em 72,8% dos doentes. Nem a estratégia terapêutica proposta nem a assinatura preditiva estão prontas para serem consideradas ferramentas clínicas validadas.

O que revelou a análise de 258 doentes

A análise inicial examinou 258 amostras de adenocarcinoma do cólon do Atlas do Genoma do Cancro. Os investigadores integraram informação sobre mais de 300 genes de transportadores de solutos e 500 genes promotores do cancro. Os dados abrangeram a atividade genética, mutações, alterações no número de cópias de genes e metilação do ADN, uma modificação química que pode influenciar a atividade genética.

Esta abordagem combinada identificou três grupos moleculares organizados em torno de programas de transporte. Um dos grupos apresentava uma expressão particularmente elevada da família SLC39, incluindo SLC39A2, SLC39A4, SLC39A5 e SLC39A10. O seu perfil molecular indicava um aumento do transporte de zinco e uma menor presença de células imunitárias importantes.

O grupo correspondia, em grande medida, ao subtipo molecular consensual 2, ou CMS2, uma categoria reconhecida de cancro colorretal associada à sinalização WNT e a um padrão de deserto imunitário. Um deserto imunitário é um ambiente tumoral com relativamente poucas células imunitárias infiltradas, e não uma ausência total de atividade imunitária.

Surgiu uma distinção importante: a associação à supressão imunitária continuou a ser estatisticamente significativa depois de se ter em conta a estabilidade de microssatélites. Os microssatélites são pequenas sequências de ADN repetidas, e a sua estabilidade é uma das formas de classificar os cancros. O resultado sugere que o padrão de transporte de zinco não era apenas outra expressão dessa classificação existente.

Como a absorção de zinco se transforma num sinal de bloqueio

As proteínas SLC39 transportam zinco para o citoplasma da célula. O zinco é um micronutriente essencial, envolvido em muitos processos celulares normais, mas o estudo analisou o que acontece quando as células cancerígenas aumentam a maquinaria de transporte que controla a sua entrada. O mecanismo diz respeito ao processamento do zinco nos tumores, não a um efeito demonstrado do consumo de alimentos ricos em zinco.

A sequência proposta começa com o aumento da atividade SLC39 e de zinco intracelular. Isto está associado a uma maior atividade do CDX2, um fator de transcrição que ajuda a regular os genes utilizados por uma célula. Em seguida, o CDX2 atua através de uma região reguladora do ADN chamada intensificador para aumentar a produção de CD24.

Um intensificador pode influenciar um gene mesmo quando se encontra a alguma distância ao longo da sequência de ADN. Neste caso, análises da organização e acessibilidade do ADN apoiaram uma ligação entre o CDX2 e um intensificador que controla o CD24. Dados de 25 doentes relacionaram uma maior acessibilidade desse intensificador com sinais de transporte de zinco, atividade do CDX2 e expressão de CD24.

A etapa final envolve a interação do CD24 com o SIGLEC10 nas células imunitárias. Esta interação pode suprimir a fagocitose, o processo através do qual os macrófagos engolem células ou outro material. Chamar ao CD24 um chamariz resume o efeito, mas o processo subjacente é um sinal molecular inibidor, e não um macrófago a confundir literalmente todas as células cancerígenas com células saudáveis.

Dados de células individuais e dos microambientes tumorais

As medições de tecidos inteiros misturam células cancerígenas com células imunitárias e outros componentes dos tecidos. Para determinar onde atuava a via proposta, os investigadores examinaram a atividade genética de 174 547 células individuais de 26 doentes com cancro colorretal.

A relação entre o transporte de zinco SLC39, a atividade do CDX2 e a expressão de CD24 era mais forte nas células epiteliais malignas, as células cancerígenas com origem no revestimento intestinal. Noutras populações celulares, as relações eram mínimas ou mais fracas. Uma análise adicional que agrupou células semelhantes ajudou a lidar com as medições escassas que podem ocorrer ao examinar células individuais.

A caracterização espacial acrescentou outra dimensão. As células cancerígenas que apresentavam CD24 encontravam-se em microambientes juntamente com células imunitárias que expressavam SIGLEC10, incluindo macrófagos derivados de monócitos, macrófagos residentes e células dendríticas. O estudo associou estes microambientes a programas que suprimem a fagocitose e alteram a adesão celular.

Assim, o mecanismo proposto vai além de uma alteração no interior de uma célula cancerígena isolada. Liga a maquinaria de transporte de nutrientes de um tumor aos sinais trocados com células imunitárias próximas. Ainda assim, a proximidade física e a atividade genética correlacionada não comprovam, por si só, todas as etapas, razão pela qual as experiências que alteraram a via são centrais para os resultados.

O que demonstraram as experiências laboratoriais

Os investigadores aumentaram a expressão de SLC39A4 ou SLC39A5 numa linha celular de cancro colorretal chamada LS174T. Ambas as intervenções aumentaram o zinco intracelular, medido com uma sonda fluorescente. Aumentaram também o CD24 ao nível dos genes e das proteínas, incluindo a quantidade presente na membrana celular.

O CDX2 tornou-se mais ativo e concentrou-se mais no núcleo, onde regula os genes, apesar de o seu nível total de proteína não se ter alterado. Esta distinção é importante: o mecanismo envolveu alterações na atividade e na localização de um regulador, e não simplesmente a produção de uma maior quantidade desse regulador.

A equipa testou também a via em células NCIH508, um modelo com um perfil semelhante ao CMS2 e uma expressão relativamente elevada de SLC39A5, CDX2 e CD24. A redução da expressão de SLC39A5 ou a eliminação do CDX2 diminuiu a expressão de CD24, apoiando a ordem proposta para a via.

Nas experiências que testaram a função imunitária, o aumento da expressão de SLC39 reduziu a fagocitose das células cancerígenas pelos macrófagos. O bloqueio do CD24 restaurou esse processo. Ao descrever o resultado funcional no resumo do artigo, a equipa de investigação escreveu:

A sobreexpressão de SLC39 aumentou os níveis de zinco intracelular e de CD24 e reduziu a fagocitose mediada por macrófagos, enquanto o bloqueio do CD24 restaurou a fagocitose.

Este resultado constitui prova experimental de que o CD24 contribui para a evasão imunitária observada. Não demonstra que um anticorpo dirigido ao CD24 reduza os tumores ou melhore a sobrevivência das pessoas.

Porque é que a via não explica todos os tumores

As experiências revelaram também uma limitação importante. O aumento de SLC39A5 noutra linha celular de cancro colorretal, HCT116, produziu um aumento muito menor de CD24 do que nas células LS174T, apesar de o aumento da expressão do transportador ter sido comparável.

Os investigadores sugeriram que a menor expressão basal de CDX2 nas células HCT116 poderia ajudar a explicar a diferença. Concluíram que a via depende do contexto celular, em vez de funcionar da mesma forma em todos os cancros colorretais.

O estudo distinguiu também o CD24 do CD47, outra proteína associada a sinais inibidores dirigidos aos macrófagos. O aumento de SLC39A4 ou SLC39A5 induziu o CD24, mas não a transcrição de CD47 nas células de cancro colorretal testadas. Assim, o mecanismo associado ao zinco parece envolver um programa específico de evasão imunitária, em vez de aumentar simultaneamente todos os sinais inibidores de superfície.

Análises computacionais dos estados celulares associaram a via a um estado de células cancerígenas semelhante ao CMS2, a uma sobrevivência inferior e à resistência aos inibidores dos pontos de controlo imunitário. Estas análises estimam relações e possíveis transições com base em dados moleculares. Não devem ser interpretadas como observações diretas da progressão do tumor de um doente individual através desses estados ao longo do tempo.

O que nos pode dizer o preditor de sete genes

A investigação tem uma segunda possível aplicação: ajudar a identificar doentes cujos cancros possam resistir à imunoterapia. O artigo descreve uma assinatura de sete genes testada em cinco coortes de cancro colorretal. Foram também apresentados dados clínicos de 166 doentes como parte da avaliação da resposta ao tratamento.

As cinco coortes e os 166 doentes dizem respeito a diferentes aspetos da avaliação. Não devem ser somados nem se deve presumir que representam cinco grupos distintos de 166 pessoas. A informação apresentada não sustenta essa interpretação.

A área sob a curva ROC, ou AUC, reportada para a assinatura foi de 0,728. A AUC mede a capacidade de um sistema de pontuação para distinguir dois grupos de resultados, considerando vários limiares de decisão possíveis. Um valor de 0,5 indica que não há capacidade útil de distinção, enquanto 1,0 representa uma separação perfeita.

Face a estes valores de referência, 0,728 indica capacidade preditiva, mas não certeza. Não corresponde a uma percentagem de exatidão nem revela a um doente a sua probabilidade pessoal de responder ao tratamento. A utilidade clínica depende também do limiar escolhido, do número de previsões incorretas e da manutenção do desempenho na população em que o teste seria utilizado.

A associação à resistência oferece uma explicação biológica para a possível eficácia da assinatura: esta acompanha uma via ligada à supressão imunitária. No entanto, demonstrar que um teste melhora as decisões de tratamento exige mais do que mostrar que a sua pontuação está associada aos resultados de tratamentos anteriores.

O que falta testar antes de utilizar o tratamento

As experiências com anticorpos apoiam o CD24 como um possível alvo, mas o trabalho continua a basear-se em experiências celulares e análises de dados de doentes. São necessários estudos em animais e ensaios clínicos para determinar se o alvo da via é seguro e eficaz num organismo vivo e, eventualmente, em doentes.

Foram identificadas duas questões específicas para investigação futura: a toxicidade do tratamento dirigido ao CD24 e a possibilidade de este funcionar melhor quando combinado com os inibidores dos pontos de controlo imunitário já existentes. Estes fármacos libertam os mecanismos inibidores das respostas imunitárias, mas a combinação de tratamentos não produz automaticamente melhores resultados.

A professora Seong-eun Kim descreveu o bloqueio da via como uma possível forma de restaurar a atividade das células imunitárias contra o cancro e melhorar a eficácia da imunoterapia. Essa é a direção terapêutica proposta, não um resultado demonstrado em doentes. O trabalho previsto inclui a avaliação em modelos animais e a análise do desenvolvimento de anticorpos dirigidos ao CD24.

Os resultados também não justificam que os doentes restrinjam o consumo de zinco na alimentação ou interrompam suplementos prescritos. Alterar as proteínas de transporte de um tumor não equivale a alterar a ingestão de nutrientes, e o zinco desempenha funções necessárias na fisiologia normal. O estudo não testou alterações alimentares como tratamento contra o cancro.

Publicação, financiamento e próximos passos

O artigo foi publicado na Science Advances, volume 12, número 41, com o DOI 10.1126/sciadv.aeh2362. A investigação recebeu apoio da Fundação Nacional de Investigação da Coreia e da Fundação Hyundai Motor Chung Mong-Koo.

A publicação e o anúncio dos resultados seguiram esta sequência:

• 7 de outubro de 2026: o estudo foi publicado na Science Advances.
• 8 de outubro de 2026: a Universidade da Coreia anunciou os resultados e as suas possíveis aplicações terapêuticas.

Não foi anunciada, no âmbito destes resultados, qualquer data de início de um ensaio clínico, prazo de recrutamento de doentes ou calendário para a divulgação dos resultados de estudos em animais. O próximo passo científico consiste em determinar se a interrupção da via pode produzir um efeito terapêutico útil sem toxicidade inaceitável.

O contributo mais importante do estudo é a ligação que estabelece entre vários níveis de evidência: atividade dos transportadores, regulação genética, sinais entre células vizinhas e função dos macrófagos. As suas limitações são igualmente específicas. A via varia entre modelos de cancro, a assinatura preditiva é imperfeita e a recuperação da fagocitose em laboratório ainda não é prova de benefício para os doentes.

Principais conclusões

• A análise de 258 amostras de cancro colorretal identificou um padrão de transporte de zinco associado a uma menor atividade imunitária.
• A via proposta liga a absorção de zinco através de SLC39 à atividade do CDX2, ao aumento de CD24 e à sinalização inibidora através do SIGLEC10.
• O bloqueio do CD24 restaurou a fagocitose de células cancerígenas pelos macrófagos em experiências laboratoriais.
• A análise de células individuais abrangeu 174 547 células de 26 doentes e localizou as relações mais fortes da via nas células cancerígenas.
• Um preditor de sete genes foi avaliado em cinco coortes, com uma AUC reportada de 0,728.
• O mecanismo não funcionou da mesma forma em todos os modelos de células cancerígenas.
• Continuam a ser necessários estudos em animais e ensaios clínicos para avaliar a segurança e a eficácia do tratamento.